摘要
这项范围综述旨在分析微量营养素状态与成人红细胞分布宽度(RDW)之间关联的现有证据。作为衡量红细胞大小变异性（异形性）的指标，RDW已成为多种疾病的预后生物标志物。假设营养因素可能影响RDW，导致红细胞大小变异性降低，从而增强红细胞的稳定性和寿命。据我们所知，目前尚无全面综述探讨微量营养素如何影响无已知增加异形性疾病的成人群体中的RDW。本综述旨在通过遵循PRISMA-ScR框架的范围综述协议，增进对微量营养素如何影响RDW的理解，并探索描述补充使用和结果的文献。2025年2月进行了全面的文献检索，同行评审后，使用Critical Appraisal Skills Programme (CASP)评估工具评估每项研究设计的严谨性。范围综述确定了10篇符合纳入标准的文章。这些研究考察了多种营养素，包括维生素A、D、E、类胡萝卜素、omega-3脂肪酸、硒和膳食纤维。多项研究表明，较高的微量营养素状态或补充与较低的RDW值相关。然而，研究设计和结果在不同营养素之间存在差异，并非所有营养素都显示一致的结果。一些营养素（例如维生素A、维生素E）在个体研究中没有显示显著关联，1项试验报告藻类补充剂对RDW没有变化。本综述的结果表明，微量营养素可以对RDW产生可测量的影响，表明可能存在营养方法来调节这一新兴血液生物标志物。优化微量营养素摄入可能有助于降低RDW，尽管目前的证据是初步的。需要进一步研究以确认这些关联是否具有长期效果来降低RDW，并确定改善微量营养素状态是否能转化为更好的健康结果。
红细胞(RBCs)，也称为红血球，是循环系统中最主要的细胞类型。这些双凹盘状细胞具有较大的表面积与体积比，主要功能是在组织间运输氧气等重要气体。在健康成人中，红血球宽度约为6.2至8.2μm；然而，红血球通常通过体积进行分析测量，称为平均红细胞体积(MCV)，在生理条件下测量值在80至100fL之间。红血球具有显著的变形能力，然后能够恢复正常的双凹形状。这种功能性适应对于将氧气输送到直径远小于平均双凹盘形状的毛细血管床是必要的。通过细胞膜的内在流体性和粘弹性特性，红血球可以轻松调整其体积和形状以挤过小口径血管，从而输送氧气。然而，红血球变形的难易程度取决于多种因素，包括其细胞骨架、细胞膜和内部液体，这些因素会随着细胞年龄和疾病状态而调整。红血球缺乏细胞核，寿命约为120天，此时细胞膜和细胞骨架无法再维持双凹形状。这种变化导致变形能力降低和向组织输送氧气的能力下降，最终被脾脏清除，脾脏会捕获并清除衰老或有缺陷的红细胞。
在健康个体中，外周循环中的红血球大小存在变异是正常的，因为认识到外周循环中的红血球从不成熟的网织红细胞（测量值高达8.2μm）到成熟的红细胞（小至6.2μm）不等。大小的异常变异，如微红细胞（低于6.2μm）或巨红细胞（高于8.2μm）可能是疾病或健康状况的指征。具体而言，用于描述红血球体积显著异质性的临床术语是异形性。异形性的程度可以通过红细胞分布宽度(RDW)来量化，这使RDW成为健康状况的有用指标。
RDW用于正式量化红血球大小的变异系数(CV)。虽然RDW可以通过不同方法计算，但它通常通过将样本中所有红血球体积的标准差(SD)除以MCV并乘以100来确定，将其转换为百分比。大多数血液分析仪使用两种不同方法之一来确定样本中红血球体积的分布程度：Beckman Coulter Inc方法（确定RDW-SD）或Sysmex Corporation方法（确定RDW-CV）。虽然仪器依赖性变化导致RDW没有普遍的参考范围，但生理RDW值通常被认为在11%-15%范围内有正常变异。在当前的临床应用中，低于参考范围的RDW被认为可以忽略，而高于参考范围的RDW值确认了异形性，并且结合其他血液学参数，当没有足够的健康红细胞或血红蛋白将足够氧气输送到组织时，可以支持贫血的诊断。
已确定几种因素与RDW增加密切相关。例如，与RDW增加相关的MCV微红细胞性可能提示缺铁或β-地中海贫血，而巨红细胞性与RDW增加可能提示维生素B12缺乏或叶酸缺乏性贫血。正红细胞性贫血也与RDW值增加密切相关，包括溶血性贫血、遗传性球形红细胞增多症以及与骨髓增生异常综合征相关的贫血。输血和慢性肝病，以及各种不同的自身免疫疾病，也与RDW增加有关。
除了这些疾病状态外，几种生理决定因素与RDW值增加相关。已注意到血清促红细胞生成素水平升高及其对这种激素的细胞反应性有助于增加RDW。此外，RDW随年龄增长而逐渐增加。其他记录的可能改变RDW的生理决定因素包括黑人种族、体育锻炼、妊娠和某些儿科年龄组。
近年来，RDW研究已随着应用超出其当前作为贫血分类血液学参数的临床使用而发展。越来越多的证据表明，多种人类疾病及其并发并发症与异形性相关，表明RDW可作为健康状态变化的简单生物标志物。此外，在几种疾病状态下，异形性程度的增加与预后更差和死亡率更高相关。最近的文献包括与异形性广泛相关的疾病示例，如心血管疾病、脑血管疾病、癌症、糖尿病、肾脏疾病、肝脏疾病和肺部疾病等。
对于心血管疾病而言，许多流行病学研究提供了强有力的证据，表明患有此类疾病的患者更可能具有较高程度的异形性，这反映在升高的RDW值上。因此，RDW正日益成为发病率和死亡率的可靠预测指标和预后生物标志物。
理想情况下，生物标志物应该既敏感又特异，同时对患者最小侵入性。对于医疗保健系统而言，理想的生物标志物还应便宜且易于获取。由于RDW是大多数血液学检测的标准参数，其作为各种疾病的可靠生物标志物的日益增加的含义使其成为一种合适的、简单的和廉价的生物标志物。
虽然可靠的证据证明RDW与各种疾病状态之间存在强关联，但异形性究竟是疾病的真正风险因素，还是某些其他潜在生物学机制的反映，仍有待确定。在进一步阐明RDW增加是疾病的原因还仅仅是潜在病理学的表象（标志）之前，RDW的临床应用主要限于其当前在区分贫血中的作用。
在试图提供RDW与几种病理及其并发症和预后之间关联原因的理论中，文献中一个很大程度上未被充分代表的理论是与RDW相关的病理是矿物质缺乏。除了已知的维生素B12、叶酸和铁状态对RDW的影响外，营养缺乏已被提议作为RDW增加的潜在原因。考虑到营养不良在多种病理学中的作用，某些微量营养素缺乏可能解释为什么RDW值增加与病理及其相应并发症和预后相关，改善微量营养素缺乏可能降低RDW值。
这一理论得到了最近一项关于脂肪酸补充对血管硬度治疗益处的调查的进一步支持。该研究的一项意外发现表明，在腹主动脉瘤患者中，与未接受干预的患者相比，接受长链omega-3多不饱和脂肪酸补充的患者的RDW值显著降低。这一发现的机制不能单独归因于补充；然而，较低的RDW值带来了更好的预后。
虽然RDW在血液学和器官病理学中增加，但据我们所知，目前尚无全面综述探索各种微量营养素与无贫血或心血管疾病的健康患者中RDW水平之间的潜在联系。这导致了以下研究问题：改善补充或营养摄入是否能反映成人患者中较低的RDW？
研究目标/目的
本范围综述的目标是探索当前文献并确定微量营养素与无已知增加异形性疾病的患者RDW值之间的关联。如果确实存在这种关联，其发现可能会增进我们对RDW作为健康和疾病的生物标志物和预后指标的作用的理解，同时提供一种合理的治疗选择来降低RDW，从而可能降低此类病理导致不良事件的风险。
方法
本范围综述是根据Joanna Briggs研究所(JBI)为范围综述推荐的更新方法学指导进行的。遵循PRISMA-ScR（系统评价和Meta分析首选报告项目范围综述扩展）指南，以确保方法和发现的一致性和全面报告。
搜索策略
与熟悉综述方法学的独立图书管理员合作开发了全面的文献搜索，并于2025年2月12日在多个数据库（包括MEDLINE、Embase、Cochrane和CINAHL）中执行了发表的文章搜索。该策略结合了RDW和微量营养素、脂肪酸以及抗氧化剂的主题标题和关键词。数据库搜索了1967-2025年间发表的文章，且未应用语言限制。每个数据库的完整电子策略，包括所有搜索词和运算符，见补充材料。此次搜索中未识别出范围综述，从MEDLINE（n=141）、Embase（n=272）、CINAHL（n=14）和Cochrane（n=22）共检索到449条记录。所有搜索结果均被导出，并移除了146条重复项。
纳入标准
符合条件的研究是那些研究微量营养素、抗氧化剂或脂肪酸与成年（≥18岁）人类群体中RDW关系的研究，对研究设计无限制，对明显的缺乏症也无限制。
排除标准包括动物和体外研究（因为发现可能不会直接转化为人类生理学）、专注于先天或遗传性血红蛋白病、冠状动脉疾病（CAD）或任何主动脉夹层病史、任何原因贫血、肝病的患者研究；维生素B12或铁补充研究；儿科人群（<18岁）研究；单个病例报告；会议摘要和项目提案（未完成研究）；以及任何未包括相关营养干预或感兴趣暴露（如"抗氧化剂"、"微量营养素"或"脂肪酸"）的研究。
筛选过程
移除重复项后，由2名评审员（J.H.，H.M.）根据纳入标准独立筛选记录的标题和摘要。随后，相关记录由3名评审员（J.H.，H.M.，R.D.）详细获取全文并评估。筛选过程中出现的任何分歧均通过评审团队的迭代讨论和共识解决。符合所有纳入标准的研究被纳入综述。
数据管理
所有引文记录和筛选决策均使用Covidence系统评价软件（Veritas Health Innovation，澳大利亚墨尔本）进行管理。Covidence用于促进评审员之间的协作，自动移除重复项，并跟踪每个参考文献在筛选和选择过程中的状态。每个阶段的所有决策（包括纳入/排除状态和排除原因）均在软件中记录，以确保审查过程的审计跟踪。提取过程在Microsoft Excel上完成，作者通过云共享平台严格限制访问权限。
结果
数据提取
从数据库中获取了449项研究进行筛选。在标题和摘要筛选前立即移除了重复项（n=146），在标题和摘要筛选阶段根据本综述的PICO，272项研究被认为不相关。从中，31项研究进行了全文筛选，其中21项研究被排除，排除原因记录如下：错误干预（n=8）、错误研究设计（n=8）、错误人群（n=3）、动物研究（n=1）和无全文可用（n=1）。全文筛选后，最终纳入10项研究进行数据提取。图1显示了筛选过程。
研究特征
纳入本综述的10项研究的个体研究特征详见表1。研究时期从1992年到2020年不等。10项研究中只有1项是在20多年前进行的，这与过去1-2十年间RDW研究的更广泛普及相一致。这10项研究在4个不同国家进行，适度偏向发达国家（荷兰、中国、美国和德国，7项研究）与发展中国家相比（巴西，3项研究）。10项研究中有4项在美国进行，而3项在巴西进行，可能反映了这些国家对RDW和影响它的营养因素的更大本地研究兴趣。研究在设计上差异很大。4项研究本质上是横断面研究，2项是观察性研究，其余4项是干预性研究。
纳入的10项研究共包括152,151名患者，80%的研究将男性和女性参与者作为纳入标准的一部分，而2项研究仅考虑女性参与者。鉴于研究中可用的数据，无法对所有研究中的男性和女性参与者进行综合分析和分解。虽然纳入本综述的研究中女性参与者略多，但RDW参考范围在男性和女性参与者之间没有有意义的差异。因此，可以合理地假设这些研究中证实的关联适用于男性和女性患者。其中一项研究分析了炎症性肠病患者的患者，而其余9项研究的参与者均为健康人群。
所研究的营养谱在10项纳入研究之间差异很大。4项研究调查了维生素补充或特定维生素及其前体的血清水平与RDW的关联。所研究的特定维生素包括维生素A（1项研究）、维生素D（2项研究）、维生素E（2项研究）和前维生素A（类胡萝卜素；2项研究）。2项研究调查了膳食纤维摄入与RDW的关联。同样，5项不同研究中研究了各种类型的脂肪酸，其中大多数是omega-3脂肪酸以及在pequi油中发现的各种其他脂肪酸。1项研究还调查了硒与RDW的关联。最后，3项研究分析了抗氧化剂与RDW的关联，特别是研究了白藜芦醇（1项研究）和各种类胡萝卜素（2项研究）。维生素A和维生素E（已知的抗氧化化合物）也在这些研究中进行了研究。所有研究的RDW结果汇总在表2中。
微量营养素与RDW的关联
维生素与RDW的关联
Grant等人研究了维生素A（视黄醇）与RDW的关联，以确定它是否与RDW有关联，从而可能解释为什么这种化合物影响肺功能。尽管RDW显示与肺功能标志物如FEV1和FVC呈反比例关系，但本研究中视黄醇与RDW之间未显示显著关联。在同一研究中，β-隐黄质（一种前维生素A）也被发现与RDW无显著关联。Semba等人研究了其他类胡萝卜素（其中一些是前维生素A化合物）与RDW的关联，发现总血清类胡萝卜素在基线和12个月测量中与RDW显著成反比。
Bours等人的研究分析了炎症性肠病患者中维生素D状态，注意到维生素D充足（<50 nmol/L）的患者平均RDW值小于维生素D缺乏（≥50 nmol/L）的患者；然而，这种关联并不显著。在随后的统计分析中，该研究确实注意到，当比较同一患者样本中维生素D水平的最低和最高四分位数（<42 vs ≥67 nmol/L）时，低维生素D水平与较高的RDW显著相关。相反，Sandgruber等人的另一项研究也研究了维生素D补充，发现在分配给含维生素D的微藻（Chlorella pyrenidosa和Michroloropsis salina）的组和对照组之间，RDW的基线和结束值没有显著差异。
Grant等人研究中，维生素E与RDW之间未显示显著关联，尽管RDW和维生素E都与已知的肺功能有关联。维生素E与RDW之间缺乏统计学显著关联在Semba等人的研究中得到进一步反映，该研究显示α-生育酚（一种维生素E）与65岁以上妇女队列中RDW的变化无关。
膳食纤维与RDW的关联
在Qi等人的研究中，该研究调查了膳食纤维摄入对系统免疫和炎症生物标志物的单独影响，显示膳食纤维摄入与红细胞分布宽度:白蛋白比率(RA)之间存在显著的反向关联。这种显著关联在不同纤维摄入类别中也显示出显著的负趋势（βtrend=−0.351；95%CI，−0.0503至−0.0199）。尽管膳食纤维摄入与降低RA之间存在这种显著关联，但与之相比，Sandgruber等人研究微藻消耗与RDW的关系，显示含有高浓度总纤维（C. pyrenodosa）的微藻消耗并未显著降低干预组和对照组之间的RDW值。
脂肪酸与RDW的关联
McBurney等人最近的一项横断面研究调查了omega-3指数与大型患者队列中RDW的关联，作者发现RDW在调整和未调整模型中均与患者的omega-3指数显著且成反比（P<.00001）。该研究继续分析RDW与特定omega-3脂肪酸（如二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸）之间的关联，并确定RDW与这些omega-3脂肪酸显著且成反比。然而，注意到omega-6脂肪酸，花生四烯酸与RDW成反比但无显著关联。RDW与omega-3指数之间的这种反向关系在McBurney等人的另一项更近的横断面研究中得到进一步支持，该研究调查了omega-3状态与患者RDW和中性粒细胞-淋巴细胞比率之间的关联。该研究确定omega-3指数与RDW显著且成反比，调整年龄、性别、体重指数、C反应蛋白和血红蛋白等各种参数并未改变关联的显著性。研究人员还分析了二十二碳六烯酸，报告了与RDW类似的反向和统计学显著关联。尽管这些横断面研究中注意到的关联，Sandgruber等人研究微藻消耗与RDW的干预性研究确定，补充富含长链n-3脂肪酸的微藻M. salina并未在与对照组比较时显著改变基线和结束值的RDW。
纳入的两项研究调查了pequi油（一种富含脂肪酸如棕榈酸、油酸、亚麻酸和硬脂酸的天然衍生化合物）与RDW的关联。这些前后设计的研究评估了pequi油补充与RDW在各种年龄组之间的关联。在1项研究中，注意到pequi油补充与20-40岁和41-58岁年龄组的RDW值显著降低相关。这在第二项研究中得到类似支持，该研究注意到除35-39岁年龄组外，所有分析的年龄组在补充pequi油后都观察到RDW显著降低。
微量元素与RDW的关联
纳入本综述的仅1项研究分析了微量元素（硒）与患者RDW的关联。这项观察性研究旨在解决老年妇女队列中血清抗氧化剂与RDW的关系，确定硒是基线和开始补充后12和24个月测量RDW的独立预测因子。即使在随机效应多变量模型中调整种族、心力衰竭、叶酸和铁蛋白后，这种显著关联仍然存在。
抗氧化剂与RDW的关联
如前所述，在干预性和观察性研究设计中研究维生素A和E（两者都是抗氧化剂）与患者RDW值之间关系的研究，未能成功产生这些维生素与患者RDW值之间的显著关联。此外，研究类胡萝卜素（具有抗氧化特性）与RDW关系的研究报告了混合结果。虽然β-隐黄质在评估RDW和肺功能关系的研究中未产生与RDW的统计学显著关系，但血清类胡萝卜素水平在评估血清抗氧化剂与RDW在老年女性患者队列中关系的另一项研究中显示出与RDW的统计学显著关系。
在Nicolau等人评估抗氧化剂白藜芦醇与健康老年女性参与者样本中人体测量、心脏和血清生化参数关联的研究中，作者确定白藜芦醇与RDW的显著增加相关。在比较锻炼与不锻炼的参与者时，观察到补充白藜芦醇后RDW从基线到结束值的这种显著增加。
讨论
本范围综述映射了关于无贫血及其贡献因素或主要心血管合并症的成人的微量营养素状态和RDW的有限但不断增长的证据。总体而言，研究结果表明，更好的微量营养素谱——如更高的omega-3脂肪酸水平、硒状态、类胡萝卜素浓度或膳食纤维摄入——往往与不同人群中较低的RDW值相关。在2项纳入的研究中量化了补充后RDW的降低，其中确定在pequi油补充后，某些亚组的RDW降低了高达0.97%。调查不同营养谱及其对RDW影响的干预性研究的稀缺性反映了此类研究的必要性，以更好地确定这些各种营养类型可能降低RDW的程度，从而提供其临床效用的洞察。本综述揭示了主题模式——特别是富含抗炎、抗氧化的营养素与较低RDW相关——但也突出了营养类别之间的重大不一致性和知识空白。
纳入研究的研究设计高度可变，这限制了其结果的可比性，正如CASP分析和研究的严谨性所突出的那样。研究设计从横断面调查和队列分析到随机对照试验不等，样本人群在规模和健康状况上差异很大（从健康一般人群到炎症性肠病的特殊队列）。营养暴露同样多样化——一些研究评估血液微量营养素水平，其他研究量化膳食摄入，还有几项测试了补充干预。这种变异性引入了潜在的混杂因素，使得难以量化综合发现。
许多观察性研究确实调整了基本协变量，但残余混杂很难消除（例如，高纤维或omega-3摄入的人可能整体生活方式更健康，因此炎症较低）。测量差异也存在；虽然RDW是标准全血细胞计数参数，但其参考范围和计算（RDW-CV vs RDW-SD）可能因血液分析仪而略有不同。此外，RDW测量相对于营养评估的时间各不相同，大多数研究是横断面的（单时间点），这排除了时间性。仅确定了2项干预研究，一项白藜芦醇试验和一项短期微藻补充试验。不幸的是，这两项研究样本量相对较小且随访期短。这种实验证据的稀缺意味着无法建立因果关系——报告的关联可能是基础健康差异或反向因果关系的结果，例如疾病导致高RDW和不良营养。
最终，最近文献中对RDW的关注集中在它作为预防各种病理的可修改因素的潜在作用上。然而，本综述中没有研究探讨异形性与健康成人中营养摄入或补充之间的机制，尽管已提出几种机制来解释为什么异形性以及因此RDW与各种病理相关联。端粒缩短，一种与心血管疾病、癌症和糖尿病相关的细胞衰老标志物，可能增加红细胞前体的复制压力并提高RDW值。此外，氧化应激和炎症都是已知的心血管代谢和恶性疾病的贡献者。越来越多的证据表明，较高的RDW值与高炎症标志物相关。因此，RDW作为代谢疾病负担的替代标志物的兴趣日益增加。相反，一些理论提出RDW不仅是结果，而且是上述疾病过程的贡献者。异形性红细胞中较高的胆固醇含量可能在红细胞吞噬过程中加速动脉粥样硬化，而与较高RDW相关的红细胞变形能力受损可能通过增加血液粘度和损害微循环流动而使血管并发症恶化。抗氧化微量营养素可能通过减少发育中红细胞的氧化损伤和抑制促炎信号传导来抵消这些过程。
本综述表明，营养素可能主要通过其抗氧化作用调节RDW，反映红细胞结构更大的同质性。维生素D与RDW的关联可能通过维生素D作为潜在免疫调节剂及其在先天和适应性免疫系统中的功能来解释。因此，缺乏可能与升高的促炎细胞因子相关，最终可能破坏红细胞生成。同样，例如硒和类胡萝卜素已被证明与IL-6水平（一种可以破坏铁稳态和骨髓功能的细胞因子）呈反比，这表明充足的抗氧化状态有助于维持正常的红细胞成熟。除了Semba等人的研究外，低抗氧化剂与高RDW之间的关联在调整IL-6后减弱，这与炎症介导这一关系的观点一致。omega-3脂肪酸可能通过抗炎作用和对红细胞膜组成的直接影响影响RDW。较高的omega-3指数已与较低的高敏C反应蛋白(hs-CRP)水平以及因此较低的炎症相关，还与改善的红细胞变形能力相关。因此，本综述的发现可能通过omega-3多不饱和脂肪酸(PUFA)掺入细胞膜保护红细胞免受氧化损伤并通过增加变形能力改善稳定性这一概念来解释。Pequi（Caryocar brasiliense）油是从巴西塞拉多树的果肉中提取的天然提取物，富含单不饱和脂肪酸（主要是油酸）、类胡萝卜素和生育酚，赋予其强大的抗氧化和抗炎特性。Pequi油补充可能通过抑制关键促炎细胞因子如白细胞介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、IL-1β和干扰素γ（IFN-γ）来降低RDW，如体外分析所示，此外还减少活性氧生成，这可能因此降低铁调素合成并提高促红细胞生成素活性。这些效果增强了铁动员和红系成熟，而pequi油的抗氧化成分保护红血球膜免受氧化损伤。相反，显示对RDW无明显效果的营养素（如维生素E或A）可能在抗氧化防御中具有冗余作用，或由于人群规模或研究人群而结果有限。
也可能只有这些维生素的严重缺乏影响RDW，这在我们的非贫血队列中会被排除。白藜芦醇引起的意外RDW增加提出了额外问题。一种假设是高剂量白藜芦醇可能暂时改变红细胞周转或在缺乏运动引起的氧化应激的情况下充当促氧化剂，从而恶化静坐个体的RDW。虽然这一结果需要确认，但它突显了抗氧化补充与血液学反应之间的关系可能不是直截了当的，实际上是多因素的。
除了特定机制外，还确定了文献中的几个更广泛的空白。首先，大多数研究孤立地研究单一营养素，而微量营养素作为复杂饮食的一部分消耗；这使得难以确定研究人群中血液营养浓度的总体效果。对整体饮食质量或营养素组合（如抗氧化维生素加omega-3脂肪酸）如何相互作用影响RDW知之甚少。我们综述中的一个启示性发现是，较高的膳食纤维摄入与复合炎症标志物（RDW-白蛋白比率）的较低值相关。膳食纤维可能通过改善肠道微生物群和减少全身炎症间接调节RDW，但它也往往伴随富含各种微量营养素的饮食。在整理结果后，在写作前重新运行了初始搜索。确定了两项研究，两项都调查了血液营养浓度而非补充。在本综述范围内，Kek等人专注于微量元素而非抗氧化剂；然而，其硒分析可能需要全文审查，而Bao等人的研究因涉及心血管死亡率参与者而被排除。解开混杂因素需要在健康和患病人群中进行更全面的饮食评估，还需要进一步研究。整合摄入和生物状态也可能阐明时间关系，因为膳食暴露可能先于可测量的血液学变化，而循环营养水平可能更好地反映当前的红细胞生成条件。
其次，人群多样性有限——研究偏向北美、欧洲和巴西队列，其他地区和种族群体代表不足。营养缺乏和基线RDW范围可能因种族和地理位置而异（例如，某些人群由于血红蛋白病或营养性贫血流行而具有较高的RDW）。研究更多样化的人群将提高普遍性。第三，虽然我们的综述排除了明显心血管疾病的患者以避免混杂，但纳入这一队列可能有助于现有证据，了解RDW与心血管疾病之间的关联，同时进一步支持RDW作为潜在预防目标的作用。另一个考虑是明显缺乏与亚临床不足的区别。RDW可能在达到生化缺乏阈值之前对微量营养素状态做出反应，而纳入的研究对此评估不一致，限制了可比性。
解决上述空白需要更严格和有针对性的研究。前瞻性纵向设计可以帮助建立时间关系——例如，跟踪低与高抗氧化饮食的个体，看看RDW轨迹是否不同。特别需要随机对照试验来确定因果关系。RDW已被证明是心血管、代谢和各种其他疾病全因和特定原因死亡率的强而一致的预测指标，很可能反映了炎症等潜在疾病过程的影响。未来研究还应旨在定义RDW开始变化的特定营养阈值，因为这可能对早期营养干预和风险分层具有意义。值得注意的是，RDW也是全因和特定原因死亡率的强而一致的预测指标。Patel等人（2010）表明，RDW每增加1%，社区居住老年人的死亡风险增加14%。如果营养干预可以降低RDW，这将表明一种潜在的预防医学策略，以改善患者预后，或至少作为风险降低研究的辅助标志物。
结论
总之，我们的综述表明，RDW研究的前景正在从纯诊断领域扩展到可修改的生活方式因素和预防医学领域。阐明抗氧化微量营养对RDW的影响不仅可以增进我们对红细胞病理生理学的理解，还可以为旨在改善血液学和整体健康的营养干预铺平道路。早期证据令人鼓舞，表明RDW是健康（和疾病）的简单、经济有效的标志物，但需要协同研究努力，通过纵向研究和试验，充分阐明这些关系并将其转化为实用的健康建议。
【全文结束】