摘要：由于自闭症谱系障碍(ASD)与100多个不同基因相关，寻找一种"一刀切"的药物已被证明是不可能的。然而，研究人员正在通过使用斑马鱼创建"药理-行为"图谱来改变游戏规则。
在一项研究中，研究团队筛选了774种美国食品药品监督管理局(FDA)批准的药物，观察它们如何改变幼年斑马鱼的行为。通过将这些药物"指纹"与携带特定自闭症突变(如SCN2A和DYRK1A)的鱼的睡眠和感觉行为障碍相匹配，他们确定了候选药物——特别是左旋肉碱(levocarnitine)——可以"挽救"或逆转这些症状。
关键事实：
- 行为指纹：研究人员在携带自闭症风险基因的斑马鱼中识别出特定的睡眠和感觉处理"故障"。
- FDA批准药物的捷径：通过筛选774种已批准的药物，研究团队创建了一个包含520种化合物的数据库，这些化合物现在可以"重新利用"来针对自闭症的特定遗传亚型。
- 左旋肉碱突破：该研究将左旋肉碱(一种参与脂肪酸代谢的化合物)确定为逆转由SCN2A和DYRK1A突变引起的行 为和大脑活动缺陷的最佳候选药物。
- 从鱼到人：研究团队通过在人类干细胞衍生的神经元上测试左旋肉碱来确认他们的发现，在这些神经元中，它成功修复了兴奋性网络活动缺陷。
- 开源发现：耶鲁大学已推出一个可搜索的网站，包含所有筛选药物的行为特征，使全球科学界能够加速其他遗传疾病的药物发现。
来源：耶鲁大学
在最近几十年中，斑马鱼已成为科学研究中最有价值的模式生物之一。由于包括与人类基因相似性在内的多种原因，这些微小的热带鱼帮助研究人员揭示了从肌肉萎缩症到黑色素瘤等多种疾病的秘密。
现在，耶鲁大学的研究人员希望斑马鱼也能为自闭症谱系障碍做同样的事情。
一项新研究解释说，将自闭症风险基因分组是识别有效药物候选物的关键。来源：Neuroscience News
在一项新研究中，研究团队生成了一个包含520种美国食品药品监督管理局(FDA)批准药物的数据库，以及这些药物对幼年斑马鱼基本行为的影响，然后利用该数据库来识别可以逆转携带自闭症风险基因突变的斑马鱼行为异常的药物候选物。
研究人员表示，这些药物候选物可能代表针对携带特定自闭症风险基因突变人群的潜在治疗靶点。
耶鲁医学院(YSM)耶鲁儿童研究中心的副教授、该新研究的资深作者Ellen J. Hoffman说："由于自闭症谱系障碍在临床上和遗传上高度异质性，识别药物候选物具有挑战性，许多正在研究的新药在临床试验中并不有效。"
"我们的研究强调了对自闭症风险基因进行分层或分组的重要性，以便使用基于精准医学的方法来识别潜在的药物候选物。"
该研究发表在《美国国家科学院院刊》(Proceedings of the National Academy of Sciences)上。
科学家已经确定了100多个与自闭症强相关的基因。研究表明，这些基因影响发育中大脑的基本生物过程，如神经元通信和调控其他基因的表达。
然而，由于对自闭症潜在生物学的了解有限，以及其显著的临床和遗传异质性，研究人员在识别与自闭症相关的药物候选物方面一直面临困难。
但斑马鱼在研究自闭症风险基因在发育大脑中的功能和识别新型药物候选物方面提供了许多优势。斑马鱼的基因谱与人类非常相似。它们也易于进行基因操作，因此可以同时破坏多个自闭症风险基因的功能；它们一次能产生大量后代；幼年斑马鱼在实验室中易于操作，这使它们适用于大规模药物筛选。
在之前的研究中，Hoffman和她的研究同事确定了在斑马鱼中破坏10个不同的自闭症风险基因如何影响基本的睡眠和感觉处理行为。对于这项新研究，他们试图利用这些行为"指纹"来预测和测试能够"挽救"或逆转携带特定自闭症风险基因突变的斑马鱼失调行为的特定药物。
研究人员首先使用自动化检测方法，在不携带任何突变的"野生型"幼年斑马鱼上筛选了总共774种美国FDA批准的药物，检测它们对基本睡眠和感觉处理行为的影响。使用统计模型，他们生成了一个包含520种药物的数据库，这些药物无毒性且对斑马鱼行为有显著影响。
然后，他们使用一种称为药理-行为分析(pharmaco-behavioral profiling)的方法，将携带自闭症风险基因突变的斑马鱼的行为指纹与药物行为指纹进行比较。这使他们能够识别和筛选预测可以挽救或逆转携带两种自闭症风险基因(SCN2A和DYRK1A)突变的斑马鱼失调行为的药物候选物。
通过他们的方法，研究人员揭示了三个主要发现。首先，他们确定了可以挽救与特定自闭症风险基因相关的失调睡眠和感觉处理行为的药物候选物。这些药物候选物显示了与这些自闭症风险基因相关的核心通路，包括雌激素、微管、线粒体和脂质代谢。
其次，他们发现药物左旋肉碱(levocarnitine)—将长链脂肪酸转运到线粒体的物质—是两种基因SCN2A和DYRK1A的最佳挽救药物，并表明它能够挽救斑马鱼中的失调行为、脂质代谢通路和基线大脑活动的区域差异。
他们还发现，左旋肉碱能够挽救携带这些基因突变的人类多能干细胞(hPSC)衍生的谷氨酸能(兴奋性)神经元中的网络活动缺陷(多能性是指能够产生几种不同类型细胞的能力)。
第三，基于520种美国FDA批准药物的信息，研究人员创建了一个可用于识别与自闭症风险基因相关的新药物候选物的数据库。他们还创建了一个开源的、可搜索的网站，包含所有774种筛选药物的行为特征，他们希望这将促进不同系统和平台上的药物发现。
Hoffman说："我们的发现为研究这些药物机制作为携带特定自闭症风险基因突变个体的潜在靶点奠定了基础。我们可以使用我们的药理-行为筛选方法，为越来越多的自闭症风险基因识别新的药物候选物。"
研究团队还包括共同资深作者、耶鲁公共卫生学院(YSPH)生物统计学教授Zuoheng Anita Wang；耶鲁医学院精神病学Elizabeth Mears和House Jameson教授Kristen Brennand；儿童研究中心博士后研究员Priyanka Jamadagni；YSPH博士生Yi Dai；YSPH博士毕业生Yunqing Liu；以及儿童研究中心博士后研究员Hellen Weinschutz Mendes。
资金支持：这项工作得到了美国国立卫生研究院、美以两国科学基金会、国家遗传学基金会、西蒙斯基金会、斯佩克特基金、斯维比留斯基金会、卡夫里基金会、霍华德·休斯医学研究所吉利亚姆奖学金、自闭症科学基金会、美国国立精神卫生研究所和美国国立卫生研究院医学科学家培训计划以及耶鲁大学跨部门神经科学项目的资助。
关键问题解答：
问：为什么使用鱼类来研究像自闭症这样的人类脑部疾病？
答：斑马鱼与人类共享约70%的基因，它们的大脑以非常相似的方式发育。因为它们的幼体是透明的并且易于进行基因"微调"，科学家可以实时观察特定自闭症基因如何同时影响数千条鱼的睡眠、运动和光敏感性。
问：什么是"药理-行为分析"？
答：可以将其视为生物"锁和钥匙"系统。"锁"是由自闭症基因引起的异常行为(例如，鱼无法入睡)。"钥匙"是在健康鱼中产生完全相反行为的药物。通过将药物与突变匹配，研究人员可以"解锁"恢复正常大脑功能的途径。
问：这意味着自闭症患者将开始服用左旋肉碱吗？
答：还不是。虽然在鱼和人类干细胞中的结果非常有希望，但这项研究为临床试验提供了"基础"。目标是精准医学：只有具有特定突变(如SCN2A)的人才可能从这种特定药物中获益。
编辑说明：
- 本文由Neuroscience News编辑编辑。
- 完整审阅了期刊论文。
- 由我们的工作人员添加了额外背景。
关于这篇自闭症和遗传学研究新闻
作者：Fred Mamoun
来源：耶鲁大学
联系人：Fred Mamoun – 耶鲁大学
图片：图片由Neuroscience News提供
原始研究：开放获取。
"药理-行为分析识别斑马鱼中自闭症基因相关表型的抑制剂"，作者：Priyanka Jamadagni, Yi Dai, Yunqing Liu, Hellen Weinschutz Mendes, April Pruitt, Suha Khan, Liang Yang, Tzu-Chieh Huang, Xiayuan Huang, P. J. Michael Deans, Novin Balafkan, Dejian Zhao, Gang Xu, Yihan Liu, Ningshan Li, Weimiao Wu, Sarah E. Fitzpatrick, Uma Neelakantan, Tianying Chen, Christina Szialta, David S. Jin, Cheryl M. Lacadie, Sheila Umlauf, Xenophon Papademetris, Yulia V. Surovtseva, Kristen J. Brennand, Zuoheng Wang, and Ellen J. Hoffman。PNAS
DOI:10.1073/pnas.2518846123
摘要
药理-行为分析识别斑马鱼中自闭症基因相关表型的抑制剂
在可扩展的体内系统中进行的药理-行为筛选对于与大效应自闭症谱系障碍(ASD)基因相关的药物发现具有关键优势。
在此，我们使用幼年斑马鱼基本感觉处理和唤醒行为的高通量检测，建立了一个包含520种美国食品药品监督管理局(FDA)批准药物行为特征的数据库和开源网站。
通过利用9个大效应ASD基因突变体的行为特征，我们识别出与具有共享行为表型的ASD基因亚组呈负相关的药理机制富集。
在两个ASD基因(SCN2A和DYRK1A)突变体中筛选负相关药物，揭示了能够抑制突变体行为表型的化合物。我们确定雌激素受体激动剂estropipate和微管抑制剂紫杉醇(paclitaxel)分别是scn1lab和dyrk1a突变体中的最佳抑制剂，而左旋肉碱(LEVO)，一种线粒体调节剂和肉碱补充剂，是两种突变体行为表型的最佳抑制剂。
最后，我们发现LEVO能够挽救突变体中的区域性大脑活动缺陷和失调的脂质代谢通路，以及携带SCN2A和DYRK1A突变的人类多能干细胞衍生的谷氨酸能神经元中的信号传导缺陷，证明了药物挽救在不同系统中的保守性。
因此，我们的研究为基于精准医学的药物发现建立了一个药理-行为资源，揭示了与大效应ASD基因相关的目标。
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