维生素D及基于维生素D的疗法对脑海绵状血管畸形出血风险的影响：系统性综述 - 心脑血管

摘要

背景： 脑海绵状血管畸形(CCMs)是中枢神经系统的一种血管异常，具有脑内出血、中风、癫痫和非出血性局灶性神经功能缺损(FNDs)的累积风险。手术切除是许多病例的一线治疗方法，但对于深部位置的病变可能带来高手术风险，导致人们对药物治疗的兴趣日益增长。在这些选择中，维生素D可能是一个潜在候选者，本研究旨在评估其与CCM患者出血风险的关联。

方法： 根据系统性综述和荟萃分析的首选报告项目(PRISMA)指南，对PubMed/MEDLINE、Scopus、Embase和Cochrane数据库进行了筛查。纳入的研究为经影像学确诊的CCMs，评估了维生素D状态和出血结局。

结果： 分析了三项涉及477名患者的研究。出血性表现似乎与较低的中位维生素D水平相关(25.5 ng/mL vs. 31.0 ng/mL; p = 0.04)，每增加一个单位的维生素D水平，出血几率降低5%(比值比0.95，95%置信区间[CI] 0.91-0.99)。慢性疾病的严重程度与较低的平均维生素D水平相关(23.8 ng/mL vs. 34.8 ng/mL; p = 0.01)，当与非高密度脂蛋白胆固醇联合评估时，达到81%的敏感性和68%的特异性(曲线下面积= 0.76)。维生素D补充降低了出血风险(风险比0.30，95% CI 0.20-0.50; p < 0.0001)。

结论： 尽管目前的文献有限，但观察性证据表明，维生素D缺乏可能与CCM患者出血风险增加和疾病严重程度更高相关，而补充维生素D可能有助于稳定病情并降低出血风险。然而，证据的确定性仍受限于观察性设计和小样本量。需要更大样本量的进一步随机对照试验，以确定维生素D补充在CCM管理中的最佳剂量和持续时间。

关键词： 脑海绵状血管畸形、临床结局、脑内出血、药物治疗、维生素D

引言

脑海绵状血管畸形(CCMs)是中枢神经系统的低流量血管畸形，具有脑内出血、中风、癫痫和非出血性局灶性神经功能缺损(FNDs)的累积风险。这些覆盆子状病变由异常扩张、薄壁的血管腔簇组成，缺乏平滑肌层和内皮紧密连接，没有介入的正常脑实质。多次出血事件在磁共振成像(MRI)上产生特征性的"爆米花外观"，这是由于含铁血黄素沉积所致。

CCMs是第二常见的中枢神经系统血管病变，占所有神经血管畸形的10-15%，患病率在0.4%至0.8%之间。根据出血的位置和程度，CCMs可能无症状或表现为癫痫、头痛或FNDs。症状可归因于病变内或病变外的出血，或相关的占位效应。CCMs通常作为偶然的神经血管发现被识别，人群中估计患病率约为0.5-1%。它们可能表现为散发性孤立病变，通常与发育性静脉异常相关，或表现为家族性形式，其特征是单个或多灶性病变，由三个基因之一的常染色体显性、功能丧失突变引起：KRIT1 (CCM1)、malcavernin (CCM2)或PDC10 (CCM3)。尽管CCMs的临床过程多变且难以预测，但CCM3基因型与更严重的疾病表型相关。

CCMs可能表现为非出血性FNDs或出血引起的广泛症状谱系。CCMs中的出血风险受多种因素影响，包括位置、多重性和出血史。手术切除通常被视为主要治疗选择；然而，病变深度和功能区位置与增加的手术发病率和死亡率相关，良好的结果需要高级技术专长，特别是对于脑干和其他高风险位置。在某些患者中，尤其是无症状或具有小且/或深部CCMs的患者，谨慎观察或药物治疗可能被视为立即切除的替代方案。其他治疗方式，包括放射外科，也在某些病例中进行了探索。在多灶性疾病中，切除单一病变并不能防止额外CCMs的发展或进展。因此，非手术管理策略旨在稳定无症状患者或具有深部位置病变的患者。

在CCMs中，内皮蛋白复合物功能障碍导致血管完整性失调和下游RhoA/ROCK信号通路的过度激活。最近，几种药物，包括抗血栓药、β-受体阻滞剂和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)，因其对RhoA/ROCK通路的调节作用而被探索为潜在的治疗选择。实验和生化研究表明，增加的RhoA/ROCK活性导致内皮通透性增加，表明ROCK抑制可能减少病变负担。

除了对各种CCM医疗策略日益增长的兴趣外，维生素D在稳定作用方面的潜在作用近年来也日益成为研究焦点。维生素D缺乏已被确定与多种主要慢性疾病(包括心血管和神经退行性疾病)中增加的氧化应激和炎症相关。新兴的实验证据表明，维生素D可能对CCM内皮细胞产生稳定作用，特别是在CCM2相关模型中。然而，尽管有这些发现，维生素D在CCM病理生理学和临床疾病表达中的作用仍未完全理解。这些观察提出了一个问题：维生素D缺乏是否与CCMs中更大的临床严重程度和增加的出血风险相关，以及维持足够的血清维生素D水平或纠正缺乏是否可能减轻这些风险。如果得到证据支持并通过大型随机对照试验证实，这一假设可能具有重要的公共卫生意义，通过确定维生素D作为影响CCM疾病严重程度的潜在可调节因素。鉴于目前可用于CCM管理的保守医疗稳定疗法选择有限，将维生素D识别为潜在的辅助治疗可能有助于开发新型、低成本且易于获取的干预措施。

本研究旨在识别现有文献中的差距，并综合有关维生素D(和基于维生素D的疗法)与CCM临床严重程度(包括出血表现)之间可能关系的可用证据。它还检查了维生素D补充在病变稳定中的潜在作用。

材料与方法

本研究根据系统性综述和荟萃分析的首选报告项目(PRISMA)2020指南进行，并在国际系统性综述前瞻性注册中心注册，注册号为CRD420261285039。

搜索策略

于2025年12月16日使用PubMed/MEDLINE、Scopus、Embase和Cochrane数据库进行了全面文献搜索，对出版类型或时间范围没有任何限制。搜索词包括广泛的受控词汇(医学主题词和Emtree)和自由文本关键词，包含CCMs("cavernoma"、"cerebral cavernous angioma"、"familial cavernous malformation"等)的同义词，与维生素D("calcitriol"、"cholecalciferol"、"1,25-dihydroxyvitamin D3")的术语组合。这些术语使用布尔运算符"AND"和"OR"组合以最大化全面性。

纳入标准

根据人口、干预、比较、结局框架指导的预定义纳入和排除标准选择研究。

纳入标准

如果原始研究包括经临床评估和/或放射影像学(最常见的是MRI磁敏感加权成像或梯度回波序列)确诊为CCM的任何年龄个体，则被认为符合资格。包括散发性和家族性CCM病例。符合条件的研究必须评估维生素D状态：血清25-羟基维生素D水平或维生素D缺乏，或补充，并报告与CCM相关的临床结局，重点关注出血风险。

排除标准

排除涉及非CCM病变或未评估维生素D水平与CCMs关系的研究。还排除了评论、社论、评论和没有可提取数据的会议摘要，以及动物研究、体外研究和实验室调查。非英语出版物也被排除。

研究选择和数据提取

在初始数据库搜索和重复项移除后，两名独立审稿人(S.M.和A.N.)使用Rayyan平台根据预定义的纳入和排除标准进行标题和摘要筛选。随后，对潜在相关研究的全文进行筛选以确定最终纳入。研究选择过程遵循PRISMA 2020指南。还进行了补充手动和引文搜索方法以增加全面性。每个阶段的任何分歧都通过咨询第三位独立审稿人(K.Y.)解决。

从包括的研究中提取的数据由相同的审稿人使用标准化Microsoft Excel电子表格进行。另一位审阅者(K.Y.)验证了提取的数据以确保一致性和解决任何争议。从每项包括的研究中提取了以下数据：研究标识符(作者和年份)、研究设计、样本量、患者人口统计学(年龄和性别)、CCM特征(可用时的遗传状态、病变位置和基线出血状态)、维生素D定义(血清25-羟基维生素D水平、缺乏或不足的临界值、相对于临床表现的测量时间，和/或维生素D补充的详细信息)、随访持续时间(如适用)以及结果报告(事件计数和/或效果估计值，如比值比(OR)或风险比(HR)，包括可用时的调整协变量)。

结局指标

基于CCMs的临床相关性预先确定了感兴趣的结局。主要结局包括：(i)与维生素D水平相关的诊断时出血性表现或初始表现，以及(ii)与维生素D水平或补充相关的随访期间症状性出血(如报告)。次要结局包括归因于CCMs的记录的神经后遗症和疾病严重程度的测量，因为一些研究强调了严重程度而非出血事件。

偏倚风险评估

由两名审阅者(S.M.和J.S.)使用设计特定的验证工具独立评估每项包括研究的偏倚风险。纽卡斯尔-渥太华量表应用于队列和病例-对照研究。评估由第三位审阅者(S.A.)验证以确保一致性和准确性。通过讨论解决分歧以达成共识。在确定总体偏倚风险时，特别关注CCM特定的混杂因素，包括基线出血状态、病变位置(尤其是脑干受累)和疾病亚型(散发性vs家族性)。

证据分级和推荐水平

根据美国神经外科医师协会/神经外科医师大会标准制定的分级系统，对包括的研究进行证据水平和推荐强度评估。选择此分级工具是因为它仔细考虑了研究设计和方法学质量，降低了给低质量随机对照试验比高质量观察性研究更多权重的风险。每篇文章由两名审阅者(S.M.和K.Y.)独立评估，任何分歧通过讨论解决。证据分类(Class I, II, 或 III)基于对研究设计、样本量、结局测量和随访持续时间的评估。然后根据支持每项推荐的最高级别证据分配相应的临床推荐强度(Level I, II, 或 III)。

结果

研究选择

如图2所示，初始数据库搜索产生了50条记录。在移除重复项(n = 27)后，排除了19条不符合纳入标准的记录。参考列表筛选和手动搜索未确定任何额外的合格研究。对四篇文章进行了全文审查，最终三项研究符合纳入标准并被包括在最终分析中。

研究特征

包括的三项研究发表于2016年至2022年间，包括477名经放射学确诊的CCM患者。表1展示了研究的最相关发现。所有研究都采用了观察性设计。Previch等人评估药物使用的研究报告称，维生素D补充与随访期间症状性出血的可能性较低相关；这种关联在调整诊断年龄、出血性表现和脑干位置后仍然存在，并且在抗血栓药物、鱼油和SSRIs中也观察到。另一方面，Flemming等人表明，在CCM诊断时出现出血的患者血清25-羟基维生素D水平低于出现癫痫而无出血的患者。此外，Girard等人的生物标志物研究显示，较低的外周血浆维生素D水平与更大的疾病严重程度相关，包括更早的症状发作、复发性症状性出血和更高的病变负担。

个体研究结果

在Flemming等人的研究中，从213名CCM个体的临床登记册中纳入了70名患者，其中30名(42.9%)以出血为表现。出血性表现的患者与无出血表现的患者(包括以癫痫为表现的患者)相比，血清25-羟基维生素D水平较低。在调整年龄、体重指数和季节变化后，这种关联仍然显著。值得注意的是，25-羟基维生素D水平每增加一个单位，出血性表现的几率降低5%(OR 0.95，95% CI 0.91-0.99)。

在Girard等人的研究中，涉及43名海绵状血管畸形患者(32.6%男性，67.4%女性；20名散发性，23名家族性)，较低的外周血浆25-羟基维生素D水平与慢性疾病严重程度的标志物相关。平均年龄因队列和性别而异：散发性男性，31.1岁(标准差[SD] = 12.5)；散发性女性，46.4岁(SD = 12.6)；家族性男性，41.2岁(SD = 20.1)；家族性女性，31.7岁(SD = 21.2)。具有一种或多种严重疾病特征(≤18岁早期症状发作、≥2次多次出血或高病变负担)的患者与没有这些特征的患者相比，维生素D水平显著较低(23.8 ng/mL vs. 34.8 ng/mL；平均差异11.06 ng/mL，95% CI 2.52-19.17；p = 0.01)，在调整季节变化后，这种关联仍然存在。未观察到维生素D水平与急性疾病严重程度指标之间的显著关联。

第三项研究，由Previch等人进行，是一项前瞻性队列研究，包括364名脑或脊髓CCMs患者。其中42.3%最初以出血为表现。在2,018患者年的随访中，记录了103次前瞻性出血事件。维生素D补充与较低的出血风险相关(未调整HR，0.30；95%置信区间，0.20-0.50；p < 0.0001)，在调整诊断年龄、出血性表现和脑干位置后，这种关联仍然存在。

在包括的三项研究中，较低的血清或血浆25-羟基维生素D水平和缺乏补充与CCMs中更不利的临床表现和更大的疾病严重程度一致相关。尽管研究设计、维生素D暴露定义和结局测量各不相同，但研究间关联的总体方向是一致的。

质量评估

Previch等人的研究被判断为低至中度偏倚风险，主要由于残余混杂和暴露评估的局限性。Flemming等人的另一项研究被评估为中度偏倚风险，主要是由于其研究设计、潜在选择偏倚和对混杂因素的控制有限。最后，Girard等人的研究被发现具有中度偏倚风险，主要与其小样本量和对混杂变量的调整不足有关。在所有三项研究中，维生素D水平使用可靠来源确定，结局使用客观临床或实验室措施评估，降低了检测偏倚的可能性。

证据分级和推荐水平

根据美国神经外科医师协会/神经外科医师大会标准，所有三项研究被归类为II类证据，反映了设计良好的观察性研究，对患者管理具有II类临床推荐强度。II类证据支持II级(Grade B)推荐，表明监测和/或纠正海绵状血管畸形患者维生素D缺乏的益处可能超过风险的临床确定性中等。

讨论

海绵状血管瘤，也称为海绵状畸形，其特征是比例不当的扩张毛细血管腔，没有介入的脑组织。CCMs可能无症状，但当有症状时，通常表现为复发性头痛、FND、癫痫或出血性中风。

CCMs的常见临床表现和管理策略

海绵状畸形是相对常见的血管病变，在偶然MRI上的估计患病率约为0.16%，在尸检系列中高达约0.5%。症状表现多变，通常发生在第二至第五十年间。癫痫是最常见的表现特征(~50%)，其次是出血性中风(~25%)和无近期出血放射学证据的新FND(~25%)。

根据临床表现和解剖位置，CMs可能通过观察、手术或放射外科进行管理。偶然和无症状的病变可能随着时间推移进行随访，而具有复发性出血、癫痫发作或新发FND的CMs可能是手术切除的候选者，以减少进一步的神经功能损害。手术切除可能带来相当大的发病率，特别是对于位于幕下位置的深部病变。聚焦超声介导的血脑屏障开放也已成为促进靶向药物递送到这些病变的有前景的非侵入性策略。

维生素D及其在CCM病理生理学中的潜在稳定作用

最近的研究表明，针对维生素D缺乏或其关键下游效应(如缺陷性自噬和异常促氧化剂和促炎反应)的药理学干预可能限制主要脑血管疾病(包括中风和脑血管畸形)的发病和严重程度。自噬是维持细胞稳态和应对氧化损伤和炎症的关键过程。在这方面，维生素D似乎通过调节氧化还原信号和自噬之间的串扰，在包括人内皮细胞在内的不同细胞类型中充当细胞稳态的保护者和对抗氧化应激的屏障。免疫/炎症反应的调节是维生素D抗动脉粥样硬化效应中最确定的机制之一。维生素D通过增加一氧化氮产生和减少氧化应激等多种机制，保护免受内皮功能障碍(先于动脉粥样硬化的炎症过程)。它还通过调节钙流入来调节血管平滑肌细胞的收缩性，并且似乎通过抗氧化作用、细胞存活和自噬影响内皮功能。在小鼠CCM模型中，维生素D减少了病变严重程度并抑制了ROCK活性，这是CCM发病机制中涉及的通路。综合这些发现表明，低循环维生素D水平可能通过内皮功能障碍，导致脑血管风险。

基于这些临床考虑，维生素D已被提议作为潜在的CCM稳定疗法。此外，维生素D缺乏可能增加对局部氧化应激和炎症的敏感性，从而可能影响CCM基因突变患者的结局。特定的流行病学研究表明，血清维生素D水平，特别是其季节性变化，与CCM发展及其严重程度的风险呈负相关。此外，维生素D缺乏也可能与炎症性疾病和心血管疾病风险增加相关。此外，维生素D可以通过调节不同的基质金属蛋白酶和基质金属蛋白酶组织抑制剂来控制基质稳态。这表明维生素D缺乏可能在主要脑血管疾病中发挥临床相关作用，可能是通过涉及细胞外基质失调和血管壁不稳定化的机制。

体外研究表明，胆钙化醇(维生素D3)可以改善CCM2缺乏细胞培养物中的内皮完整性，可能是通过抗氧化和抗炎机制。维生素D与海绵状畸形的相关性进一步得到证据的支持，即维生素D代谢通路中的遗传变异可以改变病变严重程度。临床上，维生素D缺乏可能增加对局部氧化应激和炎症的敏感性，从而影响CCM相关突变携带者的表型表达。与此概念一致，对更广泛人群的观察性荟萃分析将维生素D缺乏与炎症性疾病和心血管疾病风险增加联系起来。

Girard等人证明血浆维生素D水平与相关的有利血脂谱相关，且维生素D水平与CRP呈负相关。HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类药物)也被确定为CCMs的潜在疗法，因为它们可能通过抑制Rho相关蛋白激酶来预防和稳定CCMs。观察性队列研究报告了不一致的结果，一些研究表明他汀类药物与阿司匹林联合使用具有保护作用，而其他研究显示他汀类药物使用对出血风险影响中性。此外，Previch等人评估了抗血栓药物(包括抗血小板和抗凝治疗)以及其他具有潜在抗血栓作用的药物和补充剂，如SSRIs、维生素E和鱼油。未发现这些药物与随后出血风险增加相关。

局限性和未来方向

关于研究的局限性，应评估几种潜在的偏倚来源。可能存在选择偏倚，因为所有包括的研究都是在专科中心或基于登记的队列中进行的，这可能过度代表了具有更严重、有症状或临床复杂的CCMs的个体。因此，可用数据可能无法完全反映更广泛的CCM人群，特别是疾病较轻、偶然病变或在三级护理环境外管理的患者。在解释维生素D状态和补充与出血风险之间报告的关联的普遍性时，应考虑这一点。此外，显示显著关系的研究更可能被发表，因此无法完全消除发表偏倚。小样本量和有限的病例-对照数据不足以支持因果推断；稳健的结论需要随机对照试验。

最后，本综述有助于定义未来研究的优先事项。这些包括具有更大队列的精心设计的观察性研究和随机对照试验，研究维生素D状态与CCM结局之间的关系。未来的研究应阐明维生素D补充的最佳剂量和持续时间，评估基线维生素D状态和人群水平变异性如何影响结局，并评估维生素D缺乏、补充和维生素D过量对CCM发展和出血风险的潜在影响。

结论

维生素D参与免疫调节、炎症调节、内皮功能维持和血管重塑，表明其与CCM病理生理学存在生物学上合理的联系。现有的观察性证据表明，较低的维生素D水平与CCMs中的出血性表现相关，而维生素D补充或足够的维生素D水平似乎不会增加出血风险，并可能与更稳定的血管表型相关。然而，当前的证据仍然有限且主要是观察性的。综合这些发现表明维生素D是CCM表达和进展中潜在的可调节因素，并强调需要精心设计的前瞻性研究和随机对照试验来阐明其临床相关性和治疗潜力。

伦理批准

机构审查委员会批准不需要。

患者同意声明

作者确认已获得所有适当的患者同意表。在表格中，患者已同意其图像和其他临床信息在期刊中报告。患者了解其姓名和缩写不会被发表，并将尽最大努力隐藏其身份，但不能保证匿名。

财务支持和赞助

无。

利益冲突

无利益冲突。

用于稿件准备的人工智能(AI)辅助技术

作者确认仅将人工智能(AI)辅助技术用于语法辅助。

补充材料可在

免责声明

本文中表达的观点和意见是作者的观点和意见，不一定反映期刊或其管理层的官方政策或立场。本文所含信息不应被视为医疗建议；患者应咨询自己的医生以获得有关其特定医疗需求的建议。

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