加州大学圣地亚哥分校的研究人员及其同事进行的一项新研究表明，通过限制饮食时间（TRF），每天仅在一个较短的时间窗口内摄入食物，可以恢复高脂饮食小鼠的微生物节律。通过分析微生物基因表达的日常波动，他们发现了一种特定的酶——胆盐水解酶（BSH），似乎在保护代谢健康方面发挥作用。
研究人员将bsh基因工程化到一种无害的肠道细菌中，并发现接受这种改造后的微生物的小鼠体脂减少，胰岛素敏感性提高，血糖控制也得到改善，从而模拟了限时进食的效果。这些发现可能有助于开发针对肥胖、糖尿病和其他代谢疾病的靶向疗法。该研究于2025年6月18日发表在《细胞宿主与微生物》杂志上。
为了探索TRF如何影响微生物功能，研究人员使用了一种称为宏转录组学的技术，该技术可以实时测量肠道细菌的基因表达。由于TRF改变了食物摄入的时间，研究团队假设这将驱动微生物活动的时间敏感性变化，而这些变化是传统方法无法捕捉到的。为此，他们研究了三组小鼠的肠道微生物功能：一组在TRF下喂食高脂饮食（每天8小时），一组全天候喂食相同的高脂饮食，以及一个对照组，全天候喂食标准饮食。
经过八周后，研究发现：
- TRF即使在高脂饮食下也能保护小鼠免受代谢功能障碍的影响。这复制了早期的研究结果，并确认了TRF对葡萄糖调节和身体组成有益的影响。
- 宏转录组学检测到了与食物摄入时间密切相关的微生物基因活动波动，帮助解释了TRF如何影响代谢——不仅通过改变存在的微生物种类，还通过改变它们的功能和活动时间。
- TRF部分恢复了全天候高脂饮食小鼠中缺失的微生物基因活动的日常节律。虽然TRF没有完全恢复健康对照小鼠中的功能循环，但它确实诱导了微生物活动的显著变化，保留了参与碳水化合物和脂质代谢的微生物基因的时间依赖性表达。
这些功能变化仅在RNA水平上通过宏转录组学得以显现。传统的宏基因组学方法只能识别微生物群落中存在的基因。
“通过观察RNA，我们能够捕捉到这些微生物的动态变化，而在宏基因组学中我们看不到这些变化，”加州大学圣地亚哥医学院的博士后研究员Stephany Flores Ramos说，她是这项研究的第一作者。
尽管这些发现表明TRF以有益于宿主的方式改变了微生物功能，但研究人员还进行了实验，以确定特定的微生物活动是否直接负责代谢改善。
“长期以来，我们一直怀疑限时进食的代谢益处可能是由肠道微生物组的变化驱动的，”加州大学圣地亚哥医学院医学副教授Amir Zarrinpar博士说，他是这项研究的资深作者。“通过这项研究，我们终于可以直接测试这个想法。”
研究小组专注于胆盐水解酶（BSH）的转录，这是一种已知在消化过程中分解脂肪并影响葡萄糖代谢的酶。Zarrinpar实验室的先前研究表明，BSH活性可能有助于代谢改善。在当前的研究中，TRF导致杜波氏菌（Dubosiella newyorkensis）在白天表达bsh基因，这种细菌在人体中有功能等效物。
有了这些知识，研究人员设计了一组肠道细菌来表达不同版本的bsh基因。这些包括在高脂饮食下更活跃、正常条件下和TRF下的变体。当在小鼠中进行测试时，只有来自杜波氏菌的版本——在TRF下表达更高——导致了代谢改善。
“接受这些工程细菌的小鼠血糖控制更好，胰岛素水平更低，体脂减少，瘦肉量增加，”Zarrinpar说。“这表明宏转录组学可以帮助识别可能直接负责改善宿主代谢的时间依赖性微生物功能。这也展示了基于这些功能见解设计靶向微生物疗法的潜力。”
下一步是在因高脂饮食引起的肥胖或糖尿病小鼠模型中测试这些工程细菌，看看观察到的好处是否能在疾病模型中保持。“我们还计划探索我们的数据揭示的其他时间敏感的微生物基因，以开发更多能够改善代谢健康的工程细菌，”Zarrinpar补充道。
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