摘要
背景 早搏(PVCs)在临床上十分常见，常引起患者及其照护者的担忧。对于结构性心脏病患者，早搏与不良临床结局相关。然而，对于无结构性心脏病的患者，早搏的预后意义尚不明确。
方法 在这项观察性队列研究中，我们纳入了2010年至2016年间在斯德哥尔摩三家主要医院诊断为早搏的患者。所有纳入患者超声心动图和负荷试验结果正常，且无结构性心脏病史。通过人类死亡率数据库获取与年龄、性别和日历年份相匹配的瑞典人群预期生存率数据。采用Ederer II方法估计相对生存率。
结果 共纳入803名早搏患者。中位年龄为59岁，57%为女性。其中185名(23%)患者每日早搏次数超过10,000次，86名(11%)患者每日早搏次数超过20,000次。在1年、5年、10年和12年时点，观察到的生存率均高于预期生存率(分别为100% vs 99%、97% vs 94%、93% vs 86%和90% vs 82%)。1年、5年、10年和12年的相对生存率分别为100%、104%、109%和111%。中位随访时间为10年(最长14年)。
结论 无结构性心脏病的早搏患者具有良好的长期生存率，超过普通人群的预期生存率。这些结果表明，大多数无结构性心脏病的早搏患者可获得令人放心的预后评估。
背景知识
本主题已有研究
早搏(PVCs)在结构性心脏病患者中与不良临床结局相关。在无结构性心脏病的患者中，早搏的预后意义尚不明确。
本研究新增发现
在803名已知无结构性心脏病且超声心动图和负荷试验结果正常的早搏患者队列中，长期生存率超过与年龄、性别和日历年份相匹配的普通人群。
对研究、实践或政策的潜在影响
这些发现支持大多数无结构性心脏病的早搏患者可获得关于其预后的令人放心的信息。
引言
早搏(PVCs)在临床实践中是常见发现，在结构性心脏病患者中，早搏已知可预测不良临床结局。然而，早搏在无结构性心脏病个体中的预后意义仍有争议。
2012年，Lee等人发表了关于该主题的首个荟萃分析，显示早搏与该患者群体不良心血管结局相关。然而，作者指出，纳入的多项研究未使用足够的诊断方法排除先前未知的心脏病。一年后，Ataklte等人发表了第二项荟萃分析，发现频繁早搏但无明显结构性心脏病的患者，其猝死和心血管死亡风险增加。尽管如此，作者指出了反向因果关系的风险，即早搏可能只是先前未知结构性心脏病的标志。最近，Kiliç等人提出了第三项荟萃分析，再次显示早搏与心血管风险升高相关。然而，与Lee等人和Ataklte等人的早期研究类似，Kiliç等人分析中纳入的少数研究仅使用了患者病史以外的诊断方法来排除结构性心脏病。
相反，一些研究显示，通过至少超声心动图排除结构性心脏病的早搏患者，其短期至中期预后良好。因此，对于已排除结构性心脏病的患者，早搏对其长期预后的影响仍不明确。
为评估无结构性心脏病证据的早搏患者的长期相对生存率，我们开展了一项观察性队列研究，仅纳入已接受全面心脏评估且未发现结构性异常的患者。
方法
研究设计
本观察性队列研究遵循流行病学观察性研究报告加强指南(STROBE)和使用观察性常规收集健康数据进行的研究报告(RECORD)声明。
研究地点
我们连续纳入了2010年至2016年间在瑞典斯德哥尔摩三家医院心脏科中心诊断为早搏的患者。所有符合纳入标准且不符合排除标准的患者均被纳入。纳入的医院是二级中心，服务区域约占瑞典人口的15%。患者由初级保健医生、急诊护理提供者或其他心脏病专家转诊至心脏科中心。
研究人群
使用国际疾病分类第10版(ICD-10)代码I49.3定义早搏。通过医院数据库，我们识别了2010年至2016年间诊断为早搏的所有患者。早搏诊断随后由经验丰富的心脏病专家(RS)通过审查患者医疗记录确认。仅纳入接受过长期心电图记录(至少24小时)且负荷试验和超声心动图结果正常的患者。经验丰富的临床生理学家评估了所有负荷试验和超声心动图。正常负荷试验结果定义为无提示冠状动脉疾病的的心电图表现或负荷诱发的心室心律失常。正常超声心动图结果定义为左心室射血分数(LVEF)至少为55%、无中度以上瓣膜疾病、心室尺寸正常和左心室壁厚度正常。为排除结构性心脏病，部分患者在主治心脏病专家要求下接受了更高级的检查，如MRI、心脏闪烁扫描或经皮冠状动脉造影。在这些情况下，我们要求补充检查结果正常。所有患者均与国家患者登记处链接，该登记处提供自1987年以来全国住院诊断和自2001年以来全国专科门诊诊断。排除所有有心脏病史(心力衰竭、心肌梗死、心肌病、持续性室性心动过速、幸存的心脏骤停、中度或重度瓣膜性心脏病、心肌炎、既往心脏手术或经皮冠状动脉血运重建)的患者。纳入过程的流程图见在线补充图1。用于定义基线特征的ICD-10代码列于在线补充表1。
暴露和结局
暴露定义为2010年至2016年间被诊断为早搏(ICD-10代码I49.3)，且经医疗记录审查确认早搏诊断。结局指标为全因死亡率、观察生存率与预期生存率以及相对生存率。
数据来源
使用独特的瑞典身份号码将患者与国家患者登记处链接，该登记处由国家卫生与福利委员会管理。该登记处包含自1987年以来的所有住院护理数据和自2001年以来的医院链接门诊护理数据。登记处用于获取基线特征数据。患者还与同样由国家卫生与福利委员会管理的瑞典死亡原因登记处链接。该登记处包含自1952年以来瑞典的所有死亡数据。登记处用于获取生存状态和死亡日期。与年龄、性别和日历年份相匹配的普通人群的预期生存率来自人类死亡率数据库。人类死亡率数据库是一个开源数据库，包含来自包括瑞典在内的多个国家的详细高质量死亡率和人口估计数据。
统计方法
基线特征以连续变量的中位数和四分位距(IQR)以及分类变量的计数和百分比表示。使用Kaplan-Meier生存函数评估全因死亡率。使用来自人类死亡率数据库的与年龄、性别和日历年份相匹配的瑞典人群数据评估预期生存率。
在生存分析中，通常使用总生存率。总生存率的一个缺点是它包括所有死亡原因，而不仅仅是与感兴趣诊断相关的死亡。然而，使用特定于感兴趣诊断的生存率可能导致对该疾病死亡率的低估，特别是对于不是疾病本身而是其并发症导致死亡的诊断。相对生存率是一种在没有死亡原因信息的情况下估计特定原因生存率的方法。这是通过将研究人群的总生存率除以普通人群的预期生存率来实现的。使用Ederer II方法计算相对生存率。Ederer II方法调整预期生存率，仅考虑每个时间点存活的患者。根据年龄组、性别、早搏负担和诊断时症状进行亚组分析。使用对数秩型检验分析亚组间相对生存率的差异。
所有患者随访至死亡日期或随访结束(2023年12月31日)。数据管理和统计分析在R 4.5.1版(R Foundation, Vienna, Austria)中进行。
缺失数据
91名(12%)患者的早搏负担数据缺失。用于确定早搏形态的存档12导联心电图缺失271名(34%)患者。
结果
研究人群
共纳入803名早搏患者。基线特征见表1。中位年龄为59岁(45-69岁)，460名(57%)为女性。在纳入的患者中，185名(23%)患者每日早搏次数超过10,000次，86名(11%)患者每日早搏次数超过20,000次。基于早搏负担的基线特征见在线补充表2。我们有528名患者的早搏形态信息。在这些患者中，最常见的形态是对应于右心室流出道起源的早搏(30%)，其次是非流出道左心室形态(25%)。大多数患者(71%)在诊断时报告有与早搏相关的症状。
表1. 803名无结构性心脏病的早搏患者的基线人口统计学和临床特征
生存率
平均随访时间为10年(最长14年)，总随访时间为7906患者年。随访期间，64名患者死亡，占早搏人群的9%。早搏患者1年、5年、10年和12年的生存率分别为100%(95% CI 99%至100%)、97%(95% CI 96%至98%)、93%(95% CI 91%至94%)和90%(95% CI 88%至93%)。与年龄、性别和日历年份相匹配的瑞典人群在1年、5年、10年和12年的预期生存率分别为99%、94%、86%和82%。整个队列的观察和预期生存曲线见图1。
图1 803名无结构性心脏病的早搏患者的观察生存率与与年龄、性别和日历年份相匹配的瑞典人群的预期生存率。PVC，早搏。
相对生存率
相对生存率试图将所关注疾病的死亡率与所有其他原因导致的死亡率分开。这是通过计算研究人群的观察生存率(全因)与普通人群中类似群体的预期生存率之间的比率来实现的。使用此方法的一个假设是，与早搏相关的死亡在普通人群的所有死亡中占很小一部分。相对生存率低于100%表明，在指定时间间隔内，研究组的死亡率超过了普通人群。100%的相对生存率表明该疾病没有额外的死亡率。因此，相对生存率描述了所关注的疾病是否影响预期寿命。
与年龄、性别和日历年份相匹配的普通瑞典人群相比，1年、5年、10年和12年的相对生存率分别为100%(95% CI 100%至101%)、104%(95% CI 102%至105%)、109%(95% CI 107%至111%)和111%(95% CI 108%至114%)。相对生存率因年龄类别而异，年龄越大，相对生存率越高。在<60岁年龄类别中，12年的相对生存率为102%(95% CI 102%至103%)，在60-70岁年龄类别中为113%(95% CI 109%至118%)，在>70岁年龄类别中为137%(95% CI 114%至164%)。与女性相比，男性的相对生存率有较高的趋势(12年时为116%对108%)，以及与有症状患者相比，无症状患者的相对生存率也较高(12年时为113%对111%)，但差异未达到统计学显著性。相对生存率与早搏负担增加无显著差异。总研究人群以及按年龄组、性别、早搏负担和诊断时症状的观察、预期和相对生存率见表2。基于年龄类别、早搏负担和诊断时症状的相对生存率曲线见图2。
表2. 803名无结构性心脏病的早搏患者与普通人群的观察、预期和相对生存率
图2 按性别、年龄类别、早搏负担和诊断时症状划分的无结构性心脏病早搏患者的相对生存率。PVC，早搏。
讨论
在这项803名无结构性心脏病的早搏患者的观察性队列研究中，早搏患者的观察长期生存率高于与年龄、性别和日历年份相匹配的瑞典人群的预期生存率。12年时，与普通人群的预期生存率相比，早搏队列的存活可能性高出11%。随访时间最长14年，据我们所知，这是迄今为止最广泛的研究，旨在考察所有参与者均至少接受超声心动图和负荷试验以排除结构性心脏病的早搏队列的预后。
早搏已知与结构性心脏病患者的不良结局相关，但其在无此类疾病的患者中的预后意义仍不明确。1985年，Kennedy等人发表了一项里程碑式的研究，调查73名健康参与者中频繁和复杂早搏的长期生存率。该研究中位随访6.5年，使用相对生存率分析。在通过广泛检查排除心脏疾病迹象后，他们发现预后良好，与健康美国人群相比，死亡风险没有增加，引入了"良性早搏"的概念。
众多研究使用不同方法探索了这一主题，结果各异。其中许多研究是Lee等人发表的该主题首个荟萃分析的一部分。该分析纳入了1971年至2011年间发表的八项研究中的37,387名患者，显示早搏与包括死亡、心血管死亡、猝死和缺血性心脏病在内的不良结局相关。作者指出，纳入的许多研究未使用足够的诊断方法排除结构性心脏病。他们得出结论，不良结局的风险与患者的年龄和心血管风险相关，表明许多研究可能纳入了患有隐匿性结构性心脏病的患者。2013年，Ataklte等人发表了第二项荟萃分析，纳入了1969年至2011年间发表的11项研究中的106,195名患者，显示早搏与猝死和总心脏死亡风险显著增加相关。与Lee等人之前的分析类似，他们指出大多数研究未使用超声心动图等高级检测来排除隐匿性结构性心脏病。值得注意的是，纳入这两项荟萃分析的许多研究较为陈旧，来自排除潜在结构性心脏病的可能性比今天更有限的时代。2025年，Kiliç等人发表了第三项荟萃分析，纳入了2009年至2025年间发表的17项研究中的26,783,590名参与者。他们发现频繁早搏(定义为≥500次/天)与心房颤动风险增加(HR 1.69, 95% CI 1.39至2.05)、心力衰竭(HR 1.73, 95% CI 1.50至2.00)、卒中(HR 1.28, 95% CI 1.10至1.50)和全因死亡率(HR 1.31, 95% CI 1.10至1.56)相关。虽然这项荟萃分析纳入了更多现代研究，但在17项研究中仅有7项研究检查了死亡率，其中仅2项研究使用超声心动图排除结构性心脏病。
少数研究显示，当通过至少超声心动图排除潜在结构性心脏病时，早搏患者的预后更为良好。2019年，Lee等人研究了100名未经治疗的早搏患者(平均年龄52岁，中位早搏负担18.4%)，其LVEF保留。5年内，仅4名患者发展为左心室功能障碍(LVEF<50%)，且许多患者显示早搏自发减少。他们得出结论，在大多数LVEF保留的患者中，由于发展为早搏诱发心肌病的风险低且自发改善程度高，主动监测是合理的策略。这些发现与Dukes等人提出的显示早搏频率更高与LVEF降低以及死亡率增加相关的研究有些相反。然而，参与者年龄均超过65岁，且研究纳入了有冠状动脉疾病史的参与者。2022年，我们报告了当前队列的结果，显示与性别匹配和年龄匹配的人群样本相比，中期预后良好，中位随访5.2年。与当前研究不同，随访期明显较短，且我们未报告相对生存率。2025年，Ogiso等人研究了6332名无结构性心脏病且接受24小时心电图监测的患者。他们发现早搏频率与心力衰竭或死亡率之间无关联，尽管中位随访时间仅限于3年。
在本研究中，我们仅纳入超声心动图和负荷试验结果正常的患者，以排除潜在结构性心脏病，这符合纳入时的欧洲心脏病学会指南。我们发现，早搏队列的长期生存率超过普通人群在所有亚组中的预期生存率。70岁以上患者的相对生存率最高(12年时为137%，95% CI 114%至164%)。这可能受到结构性心脏病在普通人群中更常见于老年人的影响，从而有利于早搏组的结果。在最年轻年龄组(<60岁)中，普通人群中结构性心脏病的患病率较低，12年相对生存率为102%(95% CI 102%至103%)。
一个略显意外的发现是早搏负担与生存率之间无明确关联。首先，无论早搏负担如何，早搏队列的观察生存率均高于预期生存率。其次，虽然早搏负担最高组(≥20,000次/天)的相对生存率最低，但早搏负担与相对生存率之间未观察到线性关系，因为相对生存率最高的组是每日10,000-19,999次早搏组，而非早搏负担最低组。如果早搏本身是并发症和不良结局的驱动因素，那么早搏负担越高，预后越差是合理的。这突显了寻找可靠的风险分层方法的重要性，而不仅仅是每日早搏数量，以识别有不良事件风险的患者。
另一个与早搏患者预后相关的变量是早搏形态，多灶性早搏或起源于左心室的早搏与更差的结局相关。2023年，我们的研究小组发表了一项研究，调查形态对总死亡率和心血管发病率复合终点的影响，使用了当前队列的患者子集。在该研究中，中位随访5.3年，流出道早搏与比非流出道早搏更有利的预后相关，右心室早搏与比左心室早搏更有利的预后相关。在本研究中，我们未调查早搏形态对长期生存率的影响，因为我们仅在部分患者的存档心电图中获取了这些信息。然而，在这个子集中，最常见的形态是右心室流出道早搏，其次是非流出道左心室早搏。这很有趣，因为右心室流出道早搏通常被视为特发性早搏最常见的形式，也是最良性的，而非流出道左心室早搏是与潜在结构性心脏病关联最强的早搏形式。
我们的研究表明无结构性心脏病的早搏患者预后普遍良好。然而，早搏诱发心肌病是一个已知风险。虽然早搏负担是该病症的重要预测因素，但情况并不完全清晰，因为早搏负担低至6%时已观察到心脏功能降低，而其他患者即使早搏非常频繁也不会发展为早搏诱发心肌病。然而，重要的是要认识到，部分患者将经历这种情况，可通过导管消融有效治疗。因此，虽然大多数患者在超声心动图和负荷试验正常后可以放心，但根据当前指南进行定期随访仍然至关重要。
优势与局限
虽然相对生存率方法为背景死亡率提供了可靠估计，但也有一些缺点。首先，本研究中的早搏患者均已被心脏病专家看诊并接受临床检查以排除结构性心脏病。在普通瑞典人群中，将有未知数量的匹配对照患有结构性心脏病，这可能使研究结果偏向早搏组。其次，早搏组在斯德哥尔摩地区的三家医院纳入，而比较队列来自整个瑞典国家。医疗保健获取和患者人口统计方面的区域差异可能影响了研究结果。2010年至2023年间，斯德哥尔摩县居民的平均预期寿命略高于全国人口。斯德哥尔摩县男性的预期寿命在80.4至81.7年之间，女性在84.2至85.4年之间，而全国男性为79.9至81.2年，女性为83.7至84.7年。
许多患者经历早搏负担的自发减少，这可能对其预后产生积极影响。在本研究中，我们缺乏早搏负担随时间变化的信息。此外，虽然我们了解纳入时的医疗治疗情况，但缺乏后续治疗策略的信息，如药物治疗或早搏消融。
仅部分患者接受了心脏CT血管造影或心脏MRI。我们可能纳入了一些超声心动图未识别出的细微心肌功能障碍患者。
结论
在这项观察性队列研究中，无结构性心脏病证据的早搏患者表现出良好的长期生存率，与年龄、性别和日历年份相匹配的普通瑞典人群相比，没有额外的死亡率。这些发现支持许多早搏患者可获得关于其预后的令人放心的信息。虽然令人欣慰，但部分患者仍会经历不良事件，未来研究应关注如何找到需要更密切随访和潜在治疗的高风险患者。
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