由卡丽娜·克萨维尔(Karina Xavier)领导的研究团队发现了一种有前景的新型活性生物治疗剂，可能重新定义医学领域对基于微生物群疗法的处理方式。他们发表在《自然·通讯》(Nature Communications)上的研究表明，一种无害的克雷伯氏菌(Klebsiella)菌株——最初是在实验室实验中偶然发现的——能够在炎症性肠病(IBD)小鼠模型中消除感染并减少肠道炎症。
这种细菌——克雷伯氏菌属(Klebsiella sp.)ARO112，以博士生安娜·丽塔·奥利维拉(Ana Rita Oliveira)命名——与医院相关病原体肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)属于同一家族，但本质上是非致病的。这种天然存在的肠道微生物不会引起疾病，而是有助于恢复微生物平衡，并防止如致病性大肠杆菌(Escherichia coli)和沙门氏菌(Salmonella)等危险细菌的定植。
从偶然发现到活性生物治疗候选者
当团队注意到他们接受抗生素治疗的小鼠中出现异常情况时，突破开始了：携带ARO112的小鼠表现出显著的抗感染能力。2020年发表在《自然·微生物学》(Nature Microbiology)上的初步研究发现，这种无害的克雷伯氏菌通过在肠道中竞争营养和生态位，阻止有害细菌繁殖。
《自然·通讯》的这项新研究更进一步，Xavier实验室的维托·卡布拉尔(Vitor Cabral)和丽塔·奥利维拉(Rita Oliveira)探索了该细菌在携带与人类IBD相关的基因突变的小鼠模型中的治疗潜力。
在具有挑战性的疾病模型中完全清除感染并减少炎症
当微生物群受损的小鼠在接触抗生素和感染致病性大肠杆菌后接受ARO112治疗时，结果非常令人惊讶：感染几乎完全清除，效果远超先前的模型；微生物群加速恢复，使有益细菌能够重新开始产生如丁酸盐等保护性代谢物；肠道炎症显著减少。"这次我们观察到完全清除，"克萨维尔说。"这种细菌不仅消除了感染，还帮助微生物群更快地恢复平衡。"
研究团队还将该菌株与欧洲广泛使用的知名商业益生菌——大肠杆菌Nissle 1917进行了比较。Nissle在这些条件下没有表现出保护作用——这表明某些益生菌仅在特定的微生物生态系统中有效，需要新的定制解决方案。
考虑到某些克雷伯氏菌种类的恶名，研究人员与来自瓦伦西亚社区健康与生物医学研究促进基金会(Fisabio)的卡莱斯·乌韦达(Carles Ubeda)实验室合作进行了广泛的安全评估。结果出人意料地令人放心：ARO112不产生生物膜；不易获得抗生素抗性基因，即使人为赋予抗性质粒，也会在几天内自然丢失。它在肠道中的存在是暂时的——随着微生物群恢复，ARO112自然消失。"从进化角度来说，它的行为就像一名志愿消防员，"克萨维尔解释道。"它填补空缺，恢复平衡，然后退居幕后。"
迈向下一代益生菌
ARO112代表了一类新的下一代益生菌——不像传统的乳酸菌那样来源于食物，而是直接从健康哺乳动物的微生物群中分离出来的。这种有针对性的活性生物治疗剂有朝一日可在抗生素治疗后使用，以预防感染和减少炎症，为粪便移植等广泛程序提供精确的替代方案。GIMM的资金与创新团队认识到ARO112在临床转化方面的巨大潜力，正在推进其价值化路径，包括技术成熟、监管规划和对行业的战略接触。"我们始终需要抗生素，"克萨维尔说。"但它们会破坏微生物群。想象一下未来，你服用抗生素后，再服用像ARO112这样的细菌来恢复平衡。这就是下一代微生物组疗法的承诺。"
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