研究人员已开发出一种新框架，用于研究基因背景对染色体16部分缺失相关的神经发育特征表达和严重程度的功能影响。研究团队使用来自携带该缺失的患者、其家人和健康捐赠者的诱导多能干细胞(iPSC)，并将它们分化为不同类型的神经细胞——图片显示了左侧的免疫染色iPSC衍生神经元和右侧的iPSC衍生神经祖细胞——以研究患者整个基因架构与缺失之间的相互作用如何帮助确定个体将表现的特征。图片来源：Girirajan实验室/宾夕法尼亚州立大学。创意共享许可。
共享染色体16部分相同缺失的个体有患神经发育障碍的风险，但有些人表现出严重的智力残疾或发育迟缓，而另一些人可能仅表现出较轻的精神病特征，如抑郁或焦虑。这是为什么？
为回答这个问题，由宾夕法尼亚州立大学科学家领导的一个团队开发了方法，以评估个体基因组中其他位置的遗传变异如何与缺失相互作用，帮助确定个体将表现的特征。研究人员表示，与神经发育障碍通常关注单一因果变异的传统方法不同，这项研究将重点转移到患者整个基因架构之间的相互作用上，这可能为复杂障碍提供个体化精准医疗干预措施。
描述该研究的论文已在线发表在《自然通讯》杂志上。
"我们知道许多特征具有复杂的遗传基础，这意味着它们的表现方式受到许多基因之间相互作用的影响，"宾夕法尼亚州立大学伊伯利理学院生物化学和分子生物学系基因组学T. Ming Chu教授、研究团队负责人Santhosh Girirajan说。
"我们已经研究染色体16上的一个缺失(称为16p12.1)十多年，该缺失删除了八个基因，并与包括自闭症、发育迟缓和先天异常在内的各种神经发育结果相关。我们已经在果蝇模型和人类群体水平上研究了这一缺失，但我们想知道是否可以深入探究为什么该缺失的临床特征在不同家庭之间会有所不同。"
研究人员解释说，与其他许多遗传疾病不同，后者通常是由个体中的新突变引起的，而在大多数情况下，患有16p12.1缺失的患者是从携带该突变但可能未被诊断出任何临床特征的父母那里遗传的。
"从父母一方继承缺失的儿童会从另一方父母那里获得其基因组的一半，"Girirajan说。"孩子中这种新的遗传信息组合可能会使缺失暴露于一组不同的遗传变异中——来自没有缺失的父母——这些变异可以与缺失相互作用，导致不同的特征。这也使我们能够比较家庭成员，以帮助识别可能影响出现特征及其严重程度的次要遗传变异。"
为了尝试理清为什么来自不同家庭的个体存在差异，研究团队使用了两种策略。第一种策略使用了来自携带16p12.1缺失的患者、其家人和健康捐赠者的诱导多能干细胞(iPSC)。iPSC是从患者和其家人捐赠的血液样本中获得的，而来自健康捐赠者的对照则由国家神经疾病和中风研究所提供。
"通过重编程血液或皮肤细胞生成的诱导多能干细胞(iPSCs)可以分化为多种细胞类型，"宾夕法尼亚州立大学分子、细胞和整合生物科学研究生、该论文的共同第一作者Jiawan Sun说。"通过添加某些小分子，我们可以使它们分化为神经元谱系中的不同细胞类型，然后比较来自不同家庭的细胞以及有或没有缺失的细胞中的基因表达。"
研究团队将iPSCs转化为称为神经祖细胞的神经元前体，以及未成熟神经元和成熟神经元。他们还使用CRISPR基因编辑技术将缺失诱导到健康捐赠者的iPSCs中。其中一些带有缺失的细胞系出现了细胞增殖异常、细胞死亡和过早分化，这些在不同个体间有所差异。研究人员表示，这些异常与携带16p12.1缺失的个体的几种临床特征一致，包括头部大小的变化，这些特征也在自闭症和精神分裂症的研究中被报道过。
通过对研究中使用的每个细胞系进行全基因组测序，研究人员识别出每个个体基因背景中的罕见突变。他们还量化了每种细胞类型中所有基因的表达水平。从这些数据中，研究团队发现iPSC系的基因背景导致了各个细胞系之间基因表达的特定变化。他们还发现细胞系之间在不编码基因但可能帮助控制其他基因表达的基因组区域的可及性上存在差异。
"Girirajan说："已有研究将具有特定突变的细胞系与没有该突变的其他相同细胞进行比较，也有研究跨个体群体寻找该群体共享的常见遗传特征。使我们的研究独特的是能够识别出家庭特有的基因背景中的变异。"
研究团队还在来自健康捐赠者的CRISPR诱导16p12.1缺失的细胞中观察到了与基因背景的相互作用。研究人员解释说，这表明即使是健康的个体也可能携带可能在包含缺失的环境中导致神经发育障碍的遗传变异，并可能影响其子女的风险。
研究团队用于理清与16p12.1缺失相关的临床特征差异的第二种策略是使用CRISPR基因编辑逐一恢复缺失中的基因功能。他们发现，每个恢复的基因影响了一组独立的基因表达，这些表达在研究中的家庭和细胞类型之间有所不同。
"我们过去认为我们在个体之间看到的变异是由我们称之为'双击'模型引起的，"宾夕法尼亚州立大学分子、细胞和整合生物科学研究生、该论文的共同第一作者Serena Noss说。"缺失是第一次打击，它可以与基因组其他地方的第二次打击突变相互作用，但我们已经放弃了这种说法，因为我们意识到缺失与个体基因组中多个变异相互作用。这实际上更像是一个多击模型。"
研究人员表示，理解这一多击模型以及个体的个人基因架构如何对复杂的神经发育障碍做出贡献，可以帮助开发这些障碍的潜在个体化疗法。
出版详情：
Jiawan Sun等，遗传背景对神经发育障碍中可变表达的功能影响，《自然通讯》(2026)。DOI: 10.1038/s41467-026-72598-z
期刊信息：《自然通讯》
关键医学概念：
神经发育障碍、诱导多能干细胞、自闭症谱系障碍
临床类别：
临床遗传学、神经学、儿童健康
来源：宾夕法尼亚州立大学
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