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瑞士团队设计了一种"更优"的抗体药物偶联物(ADC)，通过使用合成DNA链系统，能够更精确地识别并向癌细胞递送药物载荷。他们的研究论文发表在最新一期的《自然·生物技术》(Nature Biotechnology)上。抗体药物偶联物(ADCs)是目前最有前景的新一类抗癌药物之一，市场规模约为120亿美元。
该研究团队来自日内瓦大学(UNIGE)，资深作者是尼古拉斯·温辛格(Nicolas Winssinger)博士，他是科学学院化学与生物化学学院有机化学系教授。
温辛格博士向《精准医疗内参》表示："虽然与标准治疗相比，ADC非常有效，但单克隆抗体的尺寸[约150 kDa]限制了它们对实体瘤的穿透能力。另一个限制是载荷大小。"
这种新方法使用Affibodies（一种工程化的小型蛋白质结合域），其尺寸小于10 kDa。他补充说，他们的系统"提供了载荷递送的放大效应（每个抗原结合事件可递送超过100个药物分子），然而，所使用的所有组分都比单克隆抗体小得多。它还适用于递送药物组合。"
美国已批准16种ADC用于癌症治疗。Enhertu是其中一个最成功的例子，它靶向HER-2阳性肿瘤，由阿斯利康(AstraZeneca)和第一三共(Daiichi Sankyo)开发。
如何在不损害健康组织的情况下靶向癌细胞是肿瘤学中的主要挑战之一。ADC使用单克隆抗体将治疗剂直接递送到特定癌细胞。但由于它们对肿瘤组织的穿透能力差以及携带药物载荷的能力有限，限制了它们的应用，因此该团队寻找了另一种方法。
日内瓦大学研究人员系统的较小DNA组分可以比传统的基于抗体的疗法更容易地穿过肿瘤。每条DNA链可以携带不同的组分，包括两种不同的癌细胞靶向结合剂和一种细胞毒性药物。
当两种特定的癌标志物与其各自的DNA连接结合剂结合时，组分会在肿瘤部位精确自组装。这种组装递送更高浓度的药物，通过多个DNA片段在需要的地方结合在一起而放大。此过程仅在两种癌标志物都存在时才会发生。如果缺少任一标志物，杂交链反应就无法启动，药物保持非活性状态。
在实验室研究中，该技术成功识别了具有特定表面蛋白组合的癌细胞，并选择性地递送强效药物——同时附近的健康细胞保持完好无损。研究人员还证明，可以在同一治疗中组合多种治疗药物，这一策略可能有助于预防或克服药物耐药性。
温辛格博士表示："这可能标志着医学进化的重要一步，引入了自我操作的药物系统。到目前为止，计算机和人工智能帮助我们设计新药。这里的新颖之处在于，药物本身可以以简单的方式'计算'并对生物信号做出智能响应。"
谈到下一步工作，温辛格博士说："当前研究的一个关键限制是它使用了未经修饰的DNA，这些DNA在代谢上不稳定。一种可能的解决方案是使用镜像DNA。另一种是使用具有优化代谢特性和药理惰性的合成DNA类似物。对于将电路与药理学结合的领域来说，一个重要的问题是确定最适合的寡核苷酸化学。"
他补充道："我们此前已证明，肽核酸（一种合成DNA模拟物）是一个可能的候选者，我们目前正在探索其在此背景下的性能。其他重要目标是扩展可用于触发电路的生物标志物数量，并将输出范围扩展到小分子递送之外。"
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