巴克老龄化研究所的科学家们发现，一种口服小分子药物——N-炔丙基甘氨酸（N-PPG），能够在原发性高草酸尿症2型（PH2）小鼠模型中完全预防草酸钙肾结石的形成，保护肾功能，并使正常生存率完全恢复。PH2是一种罕见的遗传性疾病，目前尚无有效治疗方法，会导致婴儿和年轻成人进行性肾衰竭。据估计，美国约有1700人患有此病，但专家认为许多病例仍未确诊。
该研究结果发表在《Kidney International》期刊上，是巴克研究所研究乳腺癌和亨廷顿病的科学家之间独特合作的成果。这一发现向着为PH2患者提供急需疗法迈出了重要一步，PH2是一种致死性的先天性代谢错误疾病，目前没有任何可用的治疗方案。
原发性高草酸尿症是一组罕见的遗传性代谢紊乱疾病，患者体内草酸过度产生，高水平的草酸会在肾脏中形成草酸钙晶体。这些晶体导致反复肾结石、进行性肾损伤，严重时会出现终末期肾衰竭。虽然该病最常见的形式——PH1型已有两种获批的部分有效RNA疗法，但PH2和PH3型患者没有治疗选择，常常需要通过肾脏和肝脏移植来延长生存期。
巴克团队的方法靶向一种名为羟基脯氨酸脱氢酶（HYPDH/PRODH2）的关键酶，该酶存在于肝脏和肾脏线粒体中，催化羟基脯氨酸（一种主要来自胶原蛋白转换的氨基酸）分解的第一步。这一分解途径会产生乙醛酸，在PH2患者中，乙醛酸无法正常代谢，反而产生过量的草酸。通过用N-PPG阻断HYPDH/PRODH2，研究人员能够从源头切断过量的草酸产生，防止其以草酸钙肾结石的形式造成损害。
研究背后的故事
这一发现源于研究不同年龄相关疾病的研究人员在共享实验室空间时的一次偶然交谈。Gary Scott博士（Benz实验室研究乳腺癌的高级科学家）与Lisa Ellerby教授（研究亨廷顿病和阿尔茨海默病的神经科学家）聊天。当时Scott正在研究N-PPG作为一种潜在的抗线粒体抗癌药物。在向Ellerby讨论结果时，Scott提到N-PPG通过一种称为线粒体毒物兴奋效应（mitohormesis）的机制改善了正常细胞的功能，即线粒体承受少量压力会改善细胞功能。
Ellerby说她的实验室一直在思考线粒体毒物兴奋效应如何影响神经系统疾病，并建议他们在亨廷顿病细胞模型上测试N-PPG。N-PPG纠正了该遗传性神经系统疾病中约50%的基因表达变化。两个团队更深入地研究了代谢变化，发现N-PPG参与了草酸产生途径；此时，两个团队开始关注肾结石。
“我们对此非常兴奋，从而对一个完全不同的领域——肾脏病学产生了兴趣，”Scott说。“这是一次有趣的合作，也展示了当你隔壁的邻居像Lisa那样开放和乐于接受时，会发生什么。”
小鼠研究中引人注目的结果
在最初的三周研究中，N-PPG治疗显著降低了PH2小鼠的尿草酸水平，并几乎完全消除了草酸钙结石的形成。与未经治疗的小鼠相比，治疗组小鼠的肾小管损伤明显减少，肾功能得到更好的保护，而未经治疗的小鼠则迅速出现结石堆积、肾脏受损。
在一项具有里程碑意义的六个月生存研究中，结果更加显著。未经治疗、食用高羟基脯氨酸饮食（模拟人类疾病）的PH2小鼠中位生存期仅为15周，几乎所有小鼠都死于肾衰竭。然而，每天口服N-PPG的PH2小鼠存活了整整24周，其生存率、体重和肾功能与正常健康野生型对照小鼠无异。两位资深科学家都认为，这些结果可能对肾脏疾病产生重大影响，这是他们未曾预料到的。
双重机制与广泛前景
“N-PPG令人兴奋之处在于它具有双重作用机制，”Ellerby说。“它不仅能抑制PRODH2（草酸生成途径中的关键酶），还能诱导线粒体毒物兴奋效应，这是一种有益的应激反应，能增强线粒体韧性。因此，我们不仅减少了有毒的草酸负荷，还使肾脏对可能造成的损害更具抵抗力。”
“N-PPG似乎是一种了不起的候选药物，不仅因为它可口服吸收、能渗透多种组织且不产生副作用，而且除了治疗PH2外，其线粒体毒物兴奋效应还可能扩展到预防更常见的复发性草酸钙肾结石疾病，甚至可能惠及其他因线粒体韧性增强而受益的器官疾病，”巴克教授Christopher Benz博士说。
研究人员指出，由于PH2和PH3型都依赖于相同的羟基脯氨酸分解代谢肝脏途径来产生过量草酸，因此N-PPG最终可能在这种遗传病的两种亚型中都具有治疗潜力。未来计划在更完善的动物模型可用后，评估N-PPG在PH3模型中的效果。
下一步与未来方向
N-PPG此前已在多项小鼠模型研究中表现出良好的耐受性，给药时间长达六个月，未见对健康、活动、体重或器官功能的显著不良影响。作者指出，在进入临床开发之前，仍需进行进一步的药代动力学和安全性研究。此外，正在开发其他化学类似物，以了解N-PPG相对于单纯使用选择性HYHPDH/PRODH2抑制剂减少肝脏草酸产生所带来的肾脏线粒体毒物兴奋效应益处。
Ellerby为实验室这一新的研究方向感到兴奋，她正在研究只影响少数人的罕见“孤儿”神经系统疾病。
Benz是一名肿瘤学家，他说自己从未想过会走向神经退行性疾病或肾结石的方向。然而，他说：“数据和兴奋感把我们引向了那里。这真正证明了巴克研究所的一个独特品质：协作和跨学科研究，这在学术大学和大型研究所中通常找不到。”
改善高草酸尿症以及口服N-PPG治疗前3周内对Grhpr敲除小鼠（1% Hyp饮食）早期体重减轻的保护作用。图片来源：《Kidney International》（2026）。DOI: 10.1016/j.kint.2026.02.024
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