美国食品药品监督管理局（FDA）已批准百健公司的高剂量诺西那生（商品名Spinraza）方案，用于治疗脊髓性肌萎缩症。¹ 新方案包括50毫克/5毫升的负荷剂量和28毫克/5毫升的维持剂量，为十年以来一直以原始12毫克低剂量方案为主的治疗格局增添了一个重要的新选择。此次批准提供了一个值得关注的药物生命周期管理案例：一种已充分表征的反义寡核苷酸疗法如何通过剂量递增进行系统优化，同时不放弃其前身所建立的临床和监管基础。该高剂量方案已在欧盟、瑞士和日本获批，预计将在未来几周内于美国上市。
临床项目显示了什么？
此次批准基于DEVOTE研究的数据，这是一项II/III期随机、对照、剂量递增试验，在全球约42个研究中心招募了145名不同年龄和脊髓性肌萎缩症类型的参与者。¹ 研究分为三个部分：开放标签安全性队列、双盲活性对照队列（将高剂量方案与从早期ENDEAR研究中提取的预先指定的匹配未治疗组进行比较），以及评估从12毫克方案过渡到更高剂量的开放标签队列。
双盲部分中的关键队列招募了75名初治的症状性婴儿型脊髓性肌萎缩症患儿。¹ 在6个月时，接受高剂量方案的患者在运动功能方面表现出统计学上显著的改善，通过费城儿童医院婴儿神经肌肉疾病测试衡量，与匹配的假手术对照组相比，平均差异为26.19分（+15.1 vs. -11.1，p<0.0001）。研究还纳入了一个由24名迟发型初治患者组成的支持性队列，并在开放标签组中评估了40名从12毫克剂量转换过来的儿童和成人参与者。
圣裘德儿童研究医院实验神经治疗中心主任理查德·芬克尔医学博士在新闻稿中表示：“优化诺西那生的剂量建立在一种我们已经知道可以改变生活的疗法之上。高剂量方案在保持良好特征的安全性特征的同时，展现了有意义的临床获益。”¹ “我相信高剂量Spinraza将在SMA护理的未来发挥重要作用。”
使用来自ENDEAR的历史匹配对照，而非同期安慰剂组，反映了在已存在获批疗法的罕见儿科人群中进行对照试验的伦理和实际限制。¹ 预先指定的匹配方法提供了比较对象，同时避免了对脆弱患者进行治疗的剥夺，但也引入了监管审评人员会仔细权衡的可比性考虑因素。
高剂量方案的安全性特征与12毫克方案在十多年的使用中已建立的记录总体一致。¹ 高剂量组中最常见的、发生率至少为10%的不良反应是肺炎、COVID-19、吸入性肺炎和营养不良，所有这些均发生在婴儿型人群中。COVID-19的比较需要提供背景：作为假手术对照数据来源的ENDEAR研究早于大流行，这使得该特定不良事件的比较本质上不对称。解读安全性数据的临床医生和开发团队在评估该特征时应考虑到这一点。
剂量结构如何影响生产与供应？
转变为两剂、按体重分层的负荷阶段（两次50毫克注射，间隔14天），随后每4个月进行一次28毫克维持注射，这引入了新的制剂和供应链变量，是制药生产商需要考虑的问题。¹ 原始12毫克方案在超过71个国家拥有完善的生产和分销网络。同时扩大产能以满足传统方案和高剂量方案的需求，同时管理不同的制剂和瓶装配置，是一项重大的运营挑战。
对于已经使用低剂量方案的患者，过渡路径只需要一次高剂量负荷注射，然后继续每4个月的维持计划，这种设计简化了临床转换，但仍需要生产和分销团队为一段时期的双方案需求做好准备。¹
百健公司执行副总裁兼研发负责人普里亚·辛格尔医学博士、公共卫生硕士在新闻稿中表示：“凭借超过10年的Spinraza临床数据，高剂量方案的开发既反映了该基础的强大，也体现了我们为优化治疗选择而对SMA社区的坚定承诺。”¹ “我们感谢社区对这个里程碑的支持和贡献。”
该疗法通过鞘内注射，由或在其指导下由经验丰富的医疗专业人员进行腰椎穿刺，这给训练和临床部署策略带来了制造链之外的交付限制，但仍然是相关背景。¹ 百健最初从 Ionis Pharmaceuticals 获得了开发、生产和商业化诺西那生的全球权利。
Cure SMA 总裁肯尼思·霍比在新闻稿中表示：“大约十年前，Spinraza 的获批标志着 SMA 护理的一个转折点，并改变了社区认为可能的范围。”¹ “百健了解 SMA 社区的需求，并一直是一个致力于推进研究的积极参与者，以改善 SMA 患者的生活质量。”
高剂量方案在其他市场的监管提交正在进行中。¹ 涵盖初治婴儿、迟发型患者以及从现有获批剂量过渡的患者在内的DEVOTE数据集，为罕见病领域的生命周期扩展项目提供了一个异常广泛的证据基础，并且很可能在未来几年成为类似项目的参考点。
开发者能从这些加速批准中学到什么？
诺西那生高剂量获批的同时，另一个与罕见病开发团队直接相关的显著监管里程碑也出现了。² FDA 加速批准了 Kresladi（marnetegragene autotemcel），这是针对无法获得匹配同胞供体进行干细胞移植的严重I型白细胞粘附缺陷儿科患者的首款基因疗法。该批准依赖于替代生物标志物终点（中性粒细胞细胞表面表达），而非直接的临床结果，并要求上市后进行确证性试验。总而言之，这两项批准都表明 FDA 继续愿意在罕见儿科疾病中应用监管灵活性，无论是通过历史匹配对照还是新颖的替代终点，开发团队在制定自己的证据生成策略时应考虑到这一模式。
参考文献
- Biogen Inc. FDA approves new high-dose regimen for SPINRAZA (nusinersen) for spinal muscular atrophy. Cambridge (MA): Biogen Inc.; 2026.
- US Food and Drug Administration. FDA approves first gene therapy for severe leukocyte adhesion deficiency type I. Silver Spring (MD): US Food and Drug Administration; 2026 Mar 25.
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