摘要
近期研究表明，认知衰退和痴呆的发生与生活方式相关的风险因素有关，其中许多因素具有潜在可改变性，因此通过公共卫生方法，包括实施关键干预措施以延迟或减缓认知衰退或痴呆，是可以预防痴呆的。
本共识文件由认知病理学专家和西班牙神经病学学会神经老年病学研究组共同制定。
本文基于现有文献综述，主要目标是为关注认知衰退和痴呆的医疗专业人员提供指导。文中列出了与认知衰退和痴呆相关的不同可改变风险因素，并分析了相关方面；同时提出了一系列基本建议。
本文件旨在成为从事认知衰退和痴呆患者照护的专业人员在临床实践中的有用工具。
关键词：认知；痴呆；预防；共识
引言
痴呆是一种临床综合征，其特征为认知缺陷相对于先前水平有所下降，并干扰日常生活活动和社会功能，是21世纪健康和社会护理面临的最大挑战之一。
由于人口快速老龄化，痴呆是最重大的公共卫生挑战之一，因为它导致残疾和依赖的主要原因，且对患者及其照护者、家庭、社区和社会产生巨大影响。
尽管多年来人们认为痴呆无法预防或治疗，但已取得有希望的进展。其许多症状可以管理，并且虽然无法治愈潜在疾病，但通过适当管理可以改变其病程。现有的干预措施和护理可以改善症状进展以及患者家庭应对症状的能力，从而部分改变疾病进程。
认知衰退和痴呆的发生与12种生活方式相关的风险因素直接相关，包括缺乏体力活动、吸烟、不健康饮食和过量饮酒。与痴呆风险增加相关的医学状况包括动脉高血压、糖尿病、高血胆固醇、肥胖和抑郁症。其他潜在可改变的风险因素包括社会孤立、听力损失、环境污染和缺乏认知刺激。这些因素合计占所有与认知衰退/痴呆发展相关因素的40%。
预防和管理痴呆的努力将极大改善对患者及其家庭的护理，从而也使社会受益。
痴呆的预防
已经描述了几种可能改善或维持认知储备并减少痴呆潜在可改变风险因素的大脑机制。首先，痴呆的预防基于减少由β-淀粉样蛋白或tau蛋白病理、血管和炎症损伤以及氧化应激介导的神经损伤。这些方法还包括控制血管风险因素和减少有毒物质摄入。其他旨在改善或维持认知储备的机制包括治疗听力损失和抑郁症、促进社交接触以及充分的认知刺激（图1）。
潜在可改变的风险因素
风险因素是指增加个体患病可能性的情况或条件。传统上，不可改变的因素被描述为风险标志物，而可改变的因素被视为风险因素（图2）。
痴呆的不可改变风险因素包括年龄、性别、种族、遗传多态性和家族史。
- 年龄：年龄是首要且最重要的风险标志物。痴呆的发病率和患病率随着年龄增长而逐渐增加。
- 性别：女性发病率略高，由于男性总体死亡率更高，患病率是男性的3倍。
- 遗传学：家族性阿尔茨海默病（约占1%病例）遵循常染色体显性遗传模式，与早发性相关；与3个基因有关：编码淀粉样前体蛋白（APP）、早老素-1（PSEN1）和早老素-2（PSEN2）。AD与APOE基因之间也存在明确关联，其中ε4等位基因是风险增加的标志。
已描述了12种可改变风险因素，可能出现在不同生命阶段：早年低教育水平；中年期高血压、肥胖、听力损失、头部创伤和酒精滥用；晚年期吸烟、抑郁、缺乏体力活动、社会孤立、糖尿病和空气污染。所有这些因素都可能增加痴呆风险。
血管风险因素
多年来，血管风险因素与认知衰退和痴呆发展之间的关联已众所周知。具体而言，高血压、糖尿病、血脂异常和超重与风险增加相关。
高血压与认知衰退和痴呆的关联因个体年龄而异。成年期血压升高，随后在较晚年下降，被描述为与痴呆风险增加相关的特征。
晚年糖尿病也与痴呆风险增加相关，无论是直接还是间接（继发于肾病、视网膜病变、听力损失和心血管疾病等并发症）。尽管多种机制可能解释这种关联，但血糖控制不佳与较差的认知表现和更大的认知衰退相关。
各种流行病学研究表明血脂异常与AD和痴呆风险之间存在密切关系。生活方式改变（减重和限制动物来源饱和脂肪摄入）以及药物治疗是应对高胆固醇水平的主要方法。
痴呆风险与成年期肥胖相关。超重和肥胖既是直接风险因素，也是间接风险因素，因为各种相关医学并发症和心血管因素。
体力活动
体力活动已被证明对大脑健康有积极影响，有助于形成大脑储备的概念，最近由Hachinski和Avan修订为：“终身动态、互动、累积的抵抗身体、情感和/或社会伤害的能力。”
体力活动可能有益于大脑的机制如下：
- 间接效应：改善心肺健康和血管风险因素（高血压、肥胖、血脂和血糖控制）。体力活动促进线粒体可塑性、生物发生和呼吸，以及抗氧化能力、线粒体氧亲和力和有氧表现。
- 直接效应：促进血管生成、突触形成、神经元生长和存活，改善血脑屏障的可塑性和完整性。
久坐行为是痴呆的风险因素：生活方式不够活跃的人痴呆风险增加30%。研究支持体力活动作为痴呆保护因素的作用，根据最高质量的研究，将疾病风险降低约20%，或将痴呆发病延迟长达12年。
营养
建议遵循健康的地中海式饮食，例如MIND（地中海-DASH干预神经退行性延迟）或DASH（通过饮食方法控制高血压）饮食，它们结合了地中海饮食控制高血压的方面。
目前，没有足够的医学证据让医生推荐使用单一或寡组分膳食补充剂用于AD的一级或二级预防。具体而言，关于多不饱和脂肪酸或脂溶性维生素（维生素A、D和E）或B族维生素膳食补充剂的研究证据不足以推荐用于预防认知衰退。
对于生物学确诊的AD且处于认知衰退初始阶段的患者，可推荐特殊医学用途食品。在西班牙，Souvenaid（Fortasyn Connect®）是唯一被批准用于早期AD相关认知衰退的产品。该产品旨在改善这一阶段的记忆表现。没有证据表明它能降低痴呆发生率，但一些数据表明长期使用3年后大脑结构发生变化。
银杏叶提取物EGb 761是一种在部分国家用于多种神经退行性疾病的药物。在西班牙，它可以在无处方的情况下销售，并用于症状性治疗与肢体循环衰竭相关的脑微循环改变，以及改善与年龄相关的认知衰退。
感官知觉障碍
在衰老过程中，认知和知觉都会受损。
Roberts等人发表了一篇综述，分析了可能适用且不相互排斥的假设，以探讨认知与知觉之间的关系：
- 衰老效应影响知觉和认知。
- 认知障碍影响知觉能力。
- 较差的知觉输入影响认知资源。
- 感觉缺陷导致认知衰退。
- 认知可能补偿知觉受损的影响。
总体而言，一般印象是感觉缺陷个体表现出更大的认知障碍，且缺陷越严重，损害越严重；然而，两者之间的关系尚不清楚。
尽管如此，在神经科门诊筛查感觉缺陷似乎是合理的，因为它们对日常生活和情绪状态有潜在影响。
精神与睡眠障碍
精神障碍，如抑郁、焦虑和创伤后应激障碍，以及睡眠障碍，与痴呆风险相关。也有报道称痴呆与其他精神障碍（如双相情感障碍和极晚发性精神分裂症样精神病）之间存在关联。
老年患者出现精神症状，特别是在没有这些症状病史的患者中，可能是亚临床神经退行性过程的首发表现，应更密切地随访以观察认知或功能损害症状的出现。
抑郁与全因痴呆、血管性痴呆和AD风险相关。焦虑与较差的认知表现以及轻度认知障碍患者进展为痴呆相关。
睡眠障碍可能作为路易体痴呆或AD的前驱期症状出现，也与痴呆风险相关。研究表明，睡眠时间与痴呆呈非线性“U型”关系，睡眠时间过短和过长均与风险增加相关。
阻塞性睡眠呼吸暂停是另一个始终与认知衰退和痴呆相关的障碍。
污染与有毒物质
多项研究探讨了这些化合物对认知衰退的影响，观察到暴露于污染物和有毒物质与认知衰退出现之间存在显著关联，尤其是酒精和烟草。
过量饮酒传统上与大脑变化、认知衰退和痴呆相关。减少饮酒可能是预防痴呆的有效策略，特别是对于过量饮酒或酒精使用障碍的个体。
大多数研究表明烟草使用与痴呆或认知衰退发展之间存在关联。然而，烟草也与过早死亡风险增加相关（在痴呆可能发展之前的年龄），这引入了吸烟与痴呆风险之间关联的某种偏倚。任何戒烟干预都可能有益于降低痴呆风险，同时带来其他健康益处。
空气质量和某些污染物颗粒与健康问题相关，研究重点在于了解它们对认知和大脑的潜在影响。动物模型表明，空气悬浮颗粒物可能加速神经退行性过程，促进β-淀粉样蛋白沉积或损害淀粉样前体蛋白加工；特别是高浓度的二氧化氮或来自汽车尾气或住宅木材燃烧的细颗粒物（PM2.5）。
尽管关于环境污染对痴呆发病率影响的证据存在一些不确定性，但改善空气质量显然对整体健康有益。
创伤性脑损伤
痴呆的可改变风险因素之一是创伤性脑损伤。脑震荡或轻度TBI被定义为一种突然发作的短暂性神经系统障碍，继发于头部生物力学损伤（直接或间接，伴有挫伤且无头部CT异常），有时伴有意识水平改变，可能出现头痛、视觉、行为或认知改变等症状。
慢性创伤性脑病是一种根据某些神经病理学发现定义的神经退行性疾病，表现为认知、神经精神症状和运动症状，曾在反复TBI患者甚至单次中重度TBI病史患者中描述。
其发展有多种风险因素，但最重要的是创伤的重复发生以及它们之间的时间间隔。该疾病是一种神经退行性tau蛋白病，尽管其他过程如神经血管单元损伤、小胶质细胞激活和轴突损伤在其发展中至关重要。70%的患者表现出核心症状，包括认知、神经精神症状和运动改变；然而，目前慢性创伤性脑病的诊断仅基于解剖病理学发现。
预防反复头部创伤和TBI至关重要。
认知与社交活动
越来越多的证据表明，社交活动丧失和社会孤立与情绪困扰、多种身体疾病和精神障碍的发展以及死亡率增加相关。
较低的社会参与水平、不频繁的社交接触和孤独感与痴呆发病率增加相关。社会孤立导致的痴呆风险的人口归因分数为2.3%，与高血压和缺乏体力活动相似。
减少用药与痴呆预防
认知障碍患者，特别是处于痴呆阶段的患者，比无此疾病的患者有更高的合并症患病率；最常见的合并症是脑血管疾病、高血压、糖尿病、外周血管疾病、抑郁和癫痫。这些合并症本身增加了进展为痴呆的风险，并且是多药治疗和潜在不适当处方的风险因素。
多药治疗与从认知障碍进展为痴呆相关，风险与药物数量呈正相关。根据世界卫生组织，多药治疗定义为长期使用超过3种药物组。在认知障碍患者中，潜在不适当处方（在适应症和剂量方面）更常见。
某些药物组的使用会导致认知能力受损，从而改变神经退行性疾病的自然史，加速其进展为痴呆。了解这些证据、识别涉及无效多药治疗和/或风险最高的药物组，并采取行动减缓疾病进展至关重要。
一些广泛使用的药物组可能恶化认知障碍的进展。在认知障碍患者中使用这些药物组会增加药物相互作用、住院、认知障碍进展和死亡率。具有抗胆碱能作用的药物以及用于治疗精神/行为症状的药物（主要是抗精神病药和苯二氮卓类药物）在加速认知障碍进展中起重要作用。还评估了用于控制心血管风险因素的药物，调整了治疗预期。
预防痴呆的干预研究：报告证据
近年来出现了各种针对体育锻炼和控制心血管风险因素的举措，包括国际衰老与痴呆数据库以及欧洲痴呆预防倡议、澳大利亚成像、生物标志物与生活方式旗舰衰老研究、阿尔茨海默病实验性或新型治疗的前症状评估（加拿大蒙特利尔道格拉斯研究所）和通过运动促进心智（加拿大不列颠哥伦比亚大学）等策略。
这些举措导致了大型多中心随机对照试验，其中芬兰老年干预研究预防认知障碍和残疾最为重要。尽管结果有希望，但另外两项多领域干预临床试验——法国进行的多领域阿尔茨海默预防试验和荷兰进行的强化血管护理预防痴呆试验——在主要结局指标上未显示出益处，原因是基线时心血管风险因素发生率低且在随访期间控制良好；然而，后续分析确实显示在痴呆风险较高的亚人群中存在认知益处。其他研究包括通过互联网咨询老年人健康老龄化的试验（首个实施教练支持互动在线干预的研究）和地中海饮食补充橄榄油或坚果的一级预防心血管疾病试验（西班牙最大的全国性试验）。
世界卫生组织发起了2017-2025年痴呆公共卫生应对全球行动计划，其指令为支持各国制定延迟或预防痴呆的方法提供建议，强调需要进一步研究多领域干预措施的有效性。全球FINGERS网络是首个旨在降低痴呆风险的多领域干预全球试验，适应不同地理、经济和文化背景并优化先前模型。未来几年，我们可能会看到比现有证据水平更高的新研究，评估多领域干预措施预防或延迟认知障碍和痴呆的能力（表1）。
痴呆预防指南
表2总结了符合所提出指令的综述文章：世界卫生组织指南、Lancet委员会的研究、以及来自第五届加拿大共识会议、美国心脏协会和UsAgainstAlzheimer's的专家共识声明。前两者建立了证据等级，而其他是描述性的并发布更具体或更宽泛的建议。我们应强调某些风险因素评估的方面：只有营养和体力活动被所有审阅文件评估，而环境污染和TBI仅由Lancet委员会考虑，药物仅在第五次加拿大共识会议声明中评估。
结论
痴呆的患病率在全球范围内增长，尽管在一些国家由于生活方式改变其发病率有所下降。
适当管理痴呆风险因素可能在全球范围内延迟或预防三分之一的病例。
世界卫生组织建议：
- 在预防方面要有雄心，通过积极治疗高血压、糖尿病和肥胖，改善儿童教育，促进体育锻炼和社会参与，减少烟草消费，并尽量减少听力损失和抑郁。技术干预有可能改善痴呆患者的整体护理，但绝不能取代社交接触。
- 根据个体和文化需求，通过适当的医疗、社会和支持性护理来定制痴呆护理。
- 改善对患者照护者的支持，重点在于预防抑郁。
- 保护痴呆患者免受潜在风险，包括自我忽视、脆弱性、金钱管理、驾驶以及未来和临终规划；在所有情况下，风险管理应与个体自主权相平衡。
声明无利益冲突。
参考文献（略）
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