西贝普利单抗-szsi（Voyxact；大冢制药）是一种首创的单克隆抗体，可抑制A增殖诱导配体（APRIL），APRIL是致病性免疫球蛋白A（IgA）产生的上游介质。2025年11月，西贝普利单抗获得美国食品药品监督管理局加速批准，用于减少有疾病进展风险的原发性IgA肾病（IgAN）成人患者的蛋白尿。临床试验数据显示，在优化支持治疗的基础上加用该药可显著降低蛋白尿。然而，其对肾功能衰退的长期影响尚未确认。药师应了解西贝普利单抗的作用机制、安全性考量及其在日益复杂的IgAN治疗格局中的新兴地位。[1-4]
适应症
西贝普利单抗已获美国食品药品监督管理局批准，用于减少有疾病进展风险的成人原发性IgA肾病患者的蛋白尿。该批准基于3期试验的中期数据，这些数据显示与安慰剂相比，蛋白尿出现了具有临床意义的减少。持续批准取决于对长期肾脏结局的评估。[1]
IgA肾病与当前管理
原发性IgAN是全球最常见的原发性肾小球肾炎，也是慢性肾病的主要原因。该疾病的特征是含有半乳糖缺陷型IgA1（Gd-IgA1）的免疫复合物在系膜区沉积，引发炎症、纤维化和肾功能的进行性丧失。[5-7]
优化支持治疗仍是IgAN管理的基础，包括血压控制、肾素-血管紧张素系统阻断、饮食钠限制，以及在适当时使用钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT2）抑制剂。尽管采取了这些措施，许多患者仍会出现持续性蛋白尿，这与疾病进展密切相关，并已成为临床试验中的一个关键替代终点。[2]
近年来，多种针对该疾病的疗法已获批，反映了向靶向治疗策略的转变。这些药物作用于不同的致病通路，包括黏膜免疫、内皮素信号传导、补体激活以及B细胞介导的免疫过程。[2]
作用机制
西贝普利单抗是一种人源化IgG2单克隆抗体，可选择性地结合可溶性APRIL，APRIL是一种参与B细胞存活和免疫球蛋白类别转换的细胞因子。APRIL通过BCMA和TACI受体的信号传导，导致了异常糖基化IgA1的过度产生，这是IgAN的核心致病因素。[1]
通过中和APRIL，西贝普利单抗减少了Gd-IgA1的产生以及下游免疫复合物的形成。这种上游免疫机制将其与主要靶向下游炎症或肾小球血流动力学的疗法区分开来。[1]
药效学
使用西贝普利单抗治疗可快速并持续地抑制循环中的APRIL水平。在临床研究中，APRIL抑制在第4周时超过90%，并在每月一次给药下得以维持。[6]
在48周内观察到的平均减少包括Gd-IgA1和总IgA的显著下降，以及IgM和IgG的降低。这些效应证实了药物与靶点的结合，但也对感染风险有影响。[6]
药代动力学
西贝普利单抗的绝对皮下生物利用度约为92%，给药后约8天达到峰值浓度。每4周给药一次，约在20周时达到稳态浓度。终末半衰期约为9天。[6]
群体药代动力学分析表明，年龄、性别、种族或轻度至中度肾功能损害不会导致有临床意义的差异。尚未在重度肾功能或肝功能损害患者中进行专门研究。[6]
临床疗效
2期数据
在2期ENVISION试验（NCT04287985）中，西贝普利单抗在12个月内显示出与安慰剂相比具有统计学意义的蛋白尿减少。这些发现支持了进一步的临床开发，并验证了APRIL作为一个治疗靶点。[4]
3期数据
正在进行的3期VISIONARY试验（NCT05248646）是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，纳入经活检确诊为原发性IgAN且即使在优化支持治疗后仍有持续性蛋白尿的成人患者。[3,8]
对前320名达到第9个月的患者进行的中期分析显示，西贝普利单抗可使蛋白尿减少约50%，相当于经安慰剂校正后减少约51%。基线特征反映了临床实践，包括广泛使用背景肾素-血管紧张素系统阻断剂和SGLT2抑制剂。[3,8]
尽管蛋白尿减少具有临床意义并可预测更好的结局，但西贝普利单抗对长期肾功能衰退的影响尚未确定。需要这些数据来确认临床获益并支持持续批准。[3,8]
禁忌症、警告和注意事项
西贝普利单抗禁用于已知对该药物或其辅料有严重过敏反应的患者。[5]治疗可能增加免疫抑制风险并增加感染风险。患者在开始治疗前应评估是否存在活动性感染，并在治疗期间进行监测。不应在开始治疗前30天内或治疗期间接种活疫苗。[5]
不良反应
临床试验中报告的最常见不良反应包括上呼吸道感染和注射部位反应（如红斑）。在中期分析中，西贝普利单抗组和安慰剂组的严重不良事件发生率总体相似。[5]
免疫原性
约三分之一的接受治疗患者检测到抗药抗体。中和抗体与药物暴露减少和蛋白尿下降幅度在数值上较小相关。免疫原性的临床意义尚未完全明确，但可能导致治疗反应的变异性。[5]
剂量与给药
西贝普利单抗以400 mg/2 mL（200 mg/mL）的单剂量预充式注射器供应，用于皮下注射。推荐剂量为每4周皮下注射400 mg。患者在经过适当培训后，可由患者本人或护理人员进行注射。如果漏用一剂，应尽快补用，并恢复每4周一次的给药方案。[5]
西贝普利单抗在IgAN治疗中的地位
西贝普利单抗扩大了可用于IgAN的针对该疾病的疗法范围，并提供了一种新颖的上游免疫机制。对于尽管接受优化支持治疗但仍存在持续性蛋白尿、适合接受免疫调节治疗并偏好每月注射一次的患者，可以考虑使用该药。[2]
然而，与一些近期获批的、在延缓肾功能衰退方面已证明获益的药物不同，西贝普利单抗目前缺乏确认的长期结局数据。在这些数据可用之前，仔细的患者筛选和共同决策至关重要。
药师的角色
药师对西贝普利单抗的安全有效使用至关重要。关键职责包括确保优化背景治疗、评估疫苗接种状况、对患者进行注射技术教育、监测感染以及通过连续的蛋白尿测量评估治疗反应。[9]
结论
西贝普利单抗是一种首创的APRIL抑制剂，已获批用于减少成人原发性IgAN的蛋白尿。临床试验数据显示，在优化支持治疗的基础上加用该药可显著降低蛋白尿。尽管关于长期肾脏结局的确证数据尚待公布，但西贝普利单抗代表了不断发展的IgAN治疗范式中的一个有前景的补充，并凸显了靶向免疫疗法日益增长的作用。[1,3,4]
参考文献
- 关于Voyxact。访问于2026年3月11日。
- IgA肾病：回顾当前和未来疗法的证据。克利夫兰诊所。2025年9月26日。访问于2026年3月11日。
- 西贝普利单抗治疗A型肾病（IgAN）的试验。ClinicalTrials.gov NCT05248646。2026年2月20日更新。访问于2026年3月11日。
- Mathur M, Barratt J, Chacko B, 等。西贝普利单抗治疗IgA肾病患者的2期试验。《新英格兰医学杂志》。2024;390:20-31。doi:10.1056/NEJMoa2305635
- Voyxact [处方信息]。大冢美国制药公司；2025年11月。访问于2026年3月11日。
- Zhang X, Wang Y, Yarbrough J, 等。西贝普利单抗皮下注射在健康受试者中的安全性、药代动力学和药效学。《临床药理学与药物开发》。2023;12(12):1211-1220。doi:10.1002/cpdd.1316
- Perkovic V, Barratt J, Lafayette R, 等。评估西贝普利单抗在IgA肾病中的应用——VISIONARY试验的理论基础和基线数据。《肾脏国际报告》。2025;10(12):4207-4218。doi:10.1016/j.ekir.2025.09.031
- Perkovic V, Trimarchi H, Tesar V, 等。西贝普利单抗治疗IgA肾病——一项3期试验的中期分析。《新英格兰医学杂志》。2025;394:635-646。doi:10.1056/NEJMoa2512133
- 药师在公共卫生中的作用。美国公共卫生协会。2006年11月8日。访问于2026年3月11日。
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