研究人员已发现肼屈嗪作用的分子开关，揭示了妊娠相关高血压与胶质母细胞瘤生物学之间的意外联系。由宾夕法尼亚大学主导的研究团队首次阐明：肼屈嗪——这种历史最悠久的降压药及子痫前期标准治疗药物——在分子层面的作用机制。研究过程中，团队意外发现该药物还能抑制侵袭性脑瘤的生长。
过去70年间，肼屈嗪一直是临床关键用药，尤其作为妊娠期危险性高血压的一线治疗方案。但其"作用机制"——即特定分子过程如何实现有效、安全且跨病症治疗效果——始终是未解之谜。
"肼屈嗪是最早研发的血管扩张剂之一，至今仍是子痫前期（占全球孕产妇死亡5%-15%的高血压疾病）的一线治疗方案，"宾夕法尼亚大学医师科学家下敷川恭介表示，"它诞生于'前靶点'药物研发时代，当时研究者首先观察患者反应，再尝试解释背后生物学原理。"
下敷川恭介、其博士后导师梅根·马修斯及合作团队现已解开这一长期谜题。在《科学进展》期刊发表的研究中，团队不仅确定了肼屈嗪的作用分子机制，更意外发现高血压疾病与脑癌之间的生物学关联。这些发现表明经典药物可能揭示新的治疗可能性，并为孕产妇健康及脑瘤开发更安全精准的药物指明方向。
"子痫前期影响了我家族数代女性，在美国更不成比例地危及黑人孕产妇，"马修斯指出，"理解肼屈嗪的分子作用机制，为开发更安全、更具选择性的妊娠期高血压疗法开辟路径，有望改善最高危患者的预后。"
肼屈嗪阻断氧感应酶
团队发现肼屈嗪抑制一种名为半胱胺双加氧酶（ADO）的氧感应酶，该酶作为分子开关向血管发出收缩信号。
"ADO如同氧气下降时立即鸣响的警铃，"马修斯解释道，"人体多数系统需经历DNA复制、RNA合成及蛋白质构建的耗时过程，而ADO跳过这些环节——它能在数秒内翻转生化开关。"
宾夕法尼亚大学马修斯实验室研究人员用肼屈嗪（已知最古老的降压药之一，子痫前期一线治疗药物）处理人类胶质母细胞瘤细胞三天。第三天成像显示，更多细胞呈现体积增大、扁平化的典型衰老特征——这种非分裂"休眠状态"可有效遏制肿瘤生长。
肼屈嗪通过结合ADO并阻断其活性，实质上"静音"了氧感应警报。当酶活性关闭后，其正常分解的信号蛋白（G蛋白信号调节因子/RGS）得以稳定积累。下敷川恭介指出，RGS蛋白的积聚会指令血管停止收缩，从而覆盖"收缩"信号。这降低了作为"血管张力主调节因子"的细胞内钙离子水平，促使血管壁平滑肌舒张，实现血管扩张与血压下降。
从子痫前期到脑癌：共同靶点
下敷川恭介解释，此前癌症研究者已怀疑ADO在胶质母细胞瘤中的重要性——此类肿瘤常需在极低氧环境中存活。ADO及其代谢产物水平升高与更侵袭性疾病相关，提示抑制该酶可能是有力策略，但始终缺乏有效抑制剂验证此设想。
为验证肼屈嗪的可行性，下敷川恭介与德克萨斯大学结构生物化学家紧密合作。后者运用高分辨率X射线晶体学技术，可视化呈现肼屈嗪结合ADO金属中心的过程；同时与佛罗里达大学神经科学家合作，测试该药物对脑癌细胞的影响。
研究发现：调控血管收缩的ADO通路，同样帮助肿瘤细胞在低氧环境中存活。与旨在直接杀死所有细胞的化疗不同，肼屈嗪通过破坏氧感应环路，触发胶质母细胞瘤细胞的"衰老"状态——即休眠的非分裂状态，在不引发额外炎症或耐药性的情况下有效暂停肿瘤生长。
释放其他救命疗法的潜力
研究凸显经典治疗方案如何揭示新的治疗潜力，有望为孕产妇健康及脑癌设计更安全有效的药物。
团队表示下一步将推进化学研究，开发更具组织特异性、更易穿透或利用血脑屏障薄弱环节的新型ADO抑制剂，使其精准作用于肿瘤组织而减少全身影响。
马修斯正致力于通过解析经临床验证的经典药物机制，持续研发下一代医疗解决方案。
"罕见有老款心血管药物能教给我们关于大脑的新知识，"马修斯表示，"但正是这类发现——那些可能带来新解决方案的意外关联——正是我们渴望探寻的。"
该研究成果发表于2025年10月15日《科学进展》期刊。研究获得美国国立卫生研究院、国家科学基金会、美国癌症协会等多项基金支持。
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