西弗吉尼亚大学神经科学家正在研究为何早期阿尔茨海默病患者能记得数十年前的事件，却无法回忆过去几小时发生的事情。他们正在进行的研究表明，问题可能与某些突触连接的脆弱性有关，这些连接是神经元相互沟通的地方。
"我们想知道，对记忆形成至关重要的相同分子是否在阿尔茨海默病的极早期阶段以某种方式受损或功能失调，"西弗吉尼亚大学（West Virginia University）医学院神经科学系和洛克菲勒神经科学研究所（Rockefeller Neuroscience Institute）助理教授马丁·赫鲁斯卡（Martin Hruska）表示。"我们认为，将这些分子确定到特定类型的突触，将是了解它们对突触功能障碍产生何种影响的关键。"
当大脑的神经细胞（即神经元）通过复杂系统连接时，记忆就形成了。数十亿个神经元周围环绕着突触，这是一种释放称为神经递质的化学信号的通路。要与另一个神经元通信，神经递质必须激活受体。
赫鲁斯卡的研究聚焦于一种特定受体——N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体，它在加强神经元之间的连接和形成记忆方面发挥着重要作用。它对于所谓的"突触可塑性"至关重要，即大脑不断修改其功能的能力，例如在学习新事物时。
"有相当多的证据表明，这种受体可能以某种方式导致阿尔茨海默病，"赫鲁斯卡说。"有一种药物针对这种受体，但在治疗阿尔茨海默病方面并未取得很大成功。这告诉我们，问题可能比仅仅针对这种受体更为复杂。我们需要知道在何处以及何时针对它。"
赫鲁斯卡解释说，已经形成记忆的突触的分子结构——例如20至30年前的记忆——出于某种原因在其突触环境中受到保护，不受与阿尔茨海默病常见的β-淀粉样蛋白（amyloid beta）的影响。然而，定位于突触外部的特定NMDA受体亚型可能被毒素劫持。这将引发一系列可能导致神经元死亡或突触消失的事件。结果就是记忆功能障碍。
科学家不知道为什么受体会移出核心区域，赫鲁斯卡表示，他希望通过在纳米尺度上检查NMDA受体来提供答案。
"如果我们能理解早期发生的情况，那么也许我们就能从衰退中拯救或挽救这个突触，"他说。
赫鲁斯卡正领导这项为期三年的研究，获得了阿尔茨海默病及相关疾病协会（Alzheimer's Disease and Related Disorders Association）20万美元的资助。
在赫鲁斯卡的实验室中，研究人员使用最先进的受激发射损耗纳米显微镜，可以查看特定突触核心内部，确定受体的位置，并观察当不同的纳米级突触环境——受保护的环境和试图形成记忆的环境——暴露于β-淀粉样蛋白时会发生什么。研究中使用的神经元取自动物模型的大脑，并在培养皿中生长。
"我们的成像有相当好的证据表明，那些真正想要形成记忆的小突触最终会消失，"赫鲁斯卡说。"我们对它们进行24小时成像，可以看到它们实际上消失了。我们认为这些突触可能含有特定的NMDA受体亚型——GluN2B。"
纳米显微镜的独特视角吸引了赫鲁斯卡实验室的学生、来自美国马萨诸塞州西斯普林菲尔德（West Springfield, Massachusetts）的神经科学博士候选人詹姆斯·斯克里珀（James Scripter）和来自孟加拉国（Bangladesh）的生物医学科学博士生叶斯敏·阿克特（Yeasmin Akter）。
"我发现这些在纳米尺度上极其复杂的小突触如何影响我们大脑的功能非常迷人，"斯克里珀说。"此外，如果在纳米尺度上发生某些变化，如何会导致阿尔茨海默病等重大神经系统疾病。"
斯克里珀研究的部分侧重于定义疾病早期阶段前后突触成分的纳米级组织如何改变，以及这些过程如何导致突触丧失。
阿克特特别感兴趣于一种称为突触细胞粘附分子（synaptic cell adhesion molecule）或CAM——依弗素B3（Ephrin B3）的蛋白质，以及其一种形式是否能保护突触免受β-淀粉样蛋白的毒性影响。
"能够研究阿尔茨海默病期间大脑中发生的分子和纳米级方面的内容非常迷人，"阿克特说。
赫鲁斯卡表示，尽管他相信他的研究将提供对不同类型的神经元连接及其在分子水平上如何对β-淀粉样蛋白做出反应的更深入了解，但这只是阿尔茨海默病研究难题中的一小部分。
"希望我们能了解一些关于这种在记忆形成中起如此重要作用的特定分子的知识，以及它如何在某些连接中被选择性破坏而在其他连接中不受影响，"赫鲁斯卡说。"还有更多可以通过合作解决的问题，这涉及我们的国际科学界。"
赫鲁斯卡表示，随着学生进入职业生涯，这些知识可以贡献给未来的研究。
"我的实验室专注于阿尔茨海默病的分子方面，而其他实验室则采用临床方法。希望我们学到的以及学生学到的知识能够更好地理解大脑中发生的事情，从而找到最佳可能的治疗方法，"赫鲁斯卡说。
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