麦克马斯特大学研究人员发现了一种他们描述为链霉菌中的"巨型基因簇"，该基因簇产生四种共同作用以阻止竞争对手细菌的抗生素。
发表在《自然》杂志上的这项新研究描述了一段不同寻常的DNA序列，该序列编码四种不同类别的天然抗生素产物，其中包括一种科学界全新化合物以及另一种此前从未被识别为抗生素的物质。这四种分子共同针对一个单一弱点：生物素，即大多数细菌生存所需的必需营养素。
生物素也被称为维生素B7，在细菌生长和细胞分裂中起着关键作用。新发现的抗生素会干扰生物素的产生、摄取和利用，为抗生素如何协同工作提供了一个引人注目的新模型，并为对抗耐药性感染提供了一种有前景的策略。
麦克马斯特大学生物化学与生物医学科学教授、该新研究的主要调查员埃里克·布朗将这种方法比作围攻。
"这真的很阴险，"他说。"想象其中一种分子切断电源，另一种破坏通信基础设施，第三种切断水系统，第四种封锁关键道路。这是对竞争对手细菌全面、战略性且协调的攻击。"
四种不同类别的抗生素共同以不同方式攻击同一区域本身就非常独特，但所有四种都是由共定位基因启用的，这在布朗看来是"前所未有的"，他是迈克尔·G·德格鲁特传染病研究所的成员。
更重要的是，布朗的研究团队发现，这四个抗生素制造基因簇两侧还排列着两个链霉亲和素基因，使细菌能够制造结合生物素的蛋白质。因此，研究人员认为，这四个基因簇在链霉菌基因组中并排排列绝非巧合。
"这是非常有意识的设计，"布朗说，他是麦克马斯特大学NexusHealth的执行成员。"这些蛋白质被制造出来以结合可用的生物素，而其邻近的抗生素则阻止竞争细胞首先获取它。"
重要的是，研究发现这种抗生物素抗生素巨型基因簇在不同种类的链霉菌中广泛存在，表明该策略早在数百万年前就已进化并被保留下来。
"它不仅是一种非常复杂和巧妙的结构，而且极为普遍，"布朗实验室的博士后研究员罗迪翁·戈尔德泽维奇解释道。"我们的分析表明，这种巨型基因簇在链霉菌基因组中的分布甚至比负责制造链霉素的基因更为广泛——链霉素是20世纪40年代从这些细菌中发现的经典抗生素之一。"
协同攻击生物素
布朗的团队还在感染的动物模型中测试了新发现的化合物，发现其中两种对多重耐药性大肠杆菌非常有效，这初步表明该策略可能具有真正的治疗潜力。
这一具有里程碑意义的发现是与麦克马斯特大学杰里·赖特教授实验室合作完成的，正值全球研究人员迫切寻找新的抗菌策略以应对多重耐药性感染上升之际。
布朗认为，如果最终在临床上采用，像链霉菌使用的这种协调策略理论上可能使耐药性更难发展，因为细菌可能需要进化出几种不同的耐药机制才能抵御它。
实验室方法可能遗漏这些药物
布朗的实验室长期以来一直对营养素（如生物素）的合成作为新抗生素的靶点感兴趣，认为在实验室中研究细菌的方式可能会掩盖这些靶向生物素的候选药物。
"确定细菌是否对抗生素敏感的主要——事实上是公认的——方法是在微生物培养基中测试它，这种培养基富含维生素、氨基酸、微量元素和其他营养素，"布朗解释道。
"在实验室条件下，当这些营养素本身如此丰富时，我们无法合理地知道靶向这些营养获取和合成系统的分子是否真的有效。"
与赖特实验室前博士后研究员徐敏共同担任该研究第一作者的戈尔德泽维奇表示，布朗实验室在药物发现方面的创新方法使团队能够搜寻科学文献，寻找可能无意中靶向营养素合成的其他已知分子。
在此过程中，他们最近编目了数十种已知的天然产物抗生素，这些抗生素同样会干扰营养素代谢，相关细节将在即将发表的综述中公布。
总体而言，这些发现表明靶向营养素的分子是一个"显而易见却视而不见"的潜在抗生素巨大宝库，布朗说。
"几十年来，药物发现研究人员一直在可能主动掩盖这类活性的条件下筛选抗生素，"布朗说。"这项工作告诉我们，存在着一个完整的靶向营养素分子世界，正等待被发现。"
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