急性心肌梗死相关心源性休克中的抗菌药物使用 - 心脑血管

非标准缩写和首字母缩略词

AMI‐CS：急性心肌梗死相关心源性休克

AMU：抗菌药物使用

CS：心源性休克

PAC：肺动脉导管插入术

SCAI：心血管造影和介入学会

SHOCK：我们是否应为心源性休克紧急血管重建

VIS：血管活性‐正性肌力评分

临床视角

有什么新发现？

超过半数的急性心肌梗死相关心源性休克患者接受经验性抗菌药物治疗，尽管培养证实的感染率低且耐药菌分离罕见；该人群中的抗菌药物使用主要由全身炎症反应特征和疾病严重程度驱动，而非确诊感染。
尽管培养结果为阴性，仍经常延长抗菌药物治疗时间，并与更长的住院时间相关。

临床意义是什么？

本研究结果突显了通过早期再评估和降阶梯策略来改善心源性休克中抗菌药物管理的机会；临床医生在为急性心肌梗死相关心源性休克患者启动和继续使用抗菌药物时，应仔细区分脓毒症和无菌性全身炎症。
针对心源性休克量身定制的标准化抗菌药物管理框架可能会减少不必要的抗菌药物暴露，同时不影响治疗效果。

心源性休克(CS)是一种危及生命的综合征，其特征是急性心脏衰竭和重要器官灌注不足。它通常由急性心肌梗死或失代偿性心力衰竭引起，其病理生理学特征是心输出量减少，伴随全身血管阻力(SVR)代偿性增加。相当一部分患者还会出现全身血管舒张和全身炎症反应综合征(SIRS)，这两种情况都会增加该情况下的死亡风险。

SIRS和血管舒张可能与并发感染相关，但也可能是无菌性炎症所致。例如，在最近一项大型观察性研究中，所有CS患者中有34%出现SIRS，但这些患者中仅有11.8%的血培养呈阳性。在具有里程碑意义的SHOCK（我们是否应为心源性休克紧急血管重建）试验中，SIRS（定义为发热、白细胞增多或软组织感染）发生在约20%的患者中，其中只有74%的患者有明确的培养阳性感染。由于这种重叠，在微生物培养结果出来之前，区分脓毒症和非感染性SIRS仍然是CS中的临床挑战。

鉴于早期抗生素给药对疑似脓毒症的已知益处，这些患者中SIRS的存在通常会促使经验性抗生素使用，这可能导致无确诊感染患者的不必要抗菌药物使用(AMU)，并可能引发抗生素耐药性和药物相关不良事件。

尽管有这些影响，急性心肌梗死相关心源性休克(AMI‐CS)中AMU的模式仍未得到充分描述。为解决这一差距并改善该人群中的抗生素管理，我们描述了AMI‐CS中AMU的患病率、相关因素以及使用结果。

方法

Northwell‐Shock Registry是一项回顾性多中心研究，包括在纽约大都市区接受治疗的CS患者。该注册表获得了Northwell Health机构审查委员会的批准，并获得知情同意豁免。所有患者信息均匿名化并安全存储在受保护的数据库中。本研究中使用的分析方法可根据要求向协作外部的研究人员提供。

研究人群

纳入了在11家Northwell医院接受治疗的成人（年龄≥18岁），这些医院使用统一的电子病历系统。纳入了2016年1月至2022年8月期间出院的所有患者，这些患者有CS（R57.0）的主要或次要诊断，以及非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死(STEMI)的合并诊断。包含的国际疾病分类第十版(ICD‐10)代码完整列表见表S1至S6。

排除了在AMI‐CS住院期间接受冠状动脉旁路移植术的患者。然后将患者分为抗菌药物使用组(AMU+)和无抗菌药物使用组(AMU−)。仅考虑连续接受抗菌药物治疗至少24小时的患者为AMU+，而接受抗菌药物治疗<24小时的患者标记为AMU−（图1）。

定义

抗菌药物数据从电子病历中提取，其适应症来自处方提供者的医嘱。广谱抗生素定义为对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（如万古霉素）或对铜绿假单胞菌（如哌拉西林-他唑巴坦、头孢吡肟、氨曲南或美罗培南）有活性的抗生素。

尿液和血液培养是唯一包含的微生物培养。阳性血培养定义为在≥1个样本中检测到病原体，除了凝固酶阴性葡萄球菌，后者需要2个阳性样本分离出相同生物体。阳性尿培养定义为样本中存在>10,000菌落形成单位的任何生物体。

发热被严格地使用美国感染病学会标准的适应性定义，即≥2次体温≥38.0°C或单次体温>38.3°C。本研究中的体温测量使用口腔、直肠、膀胱或肺动脉导管探头进行。

ICD‐10代码用于识别合并症和程序数据，包括干预措施，如肺动脉导管插入术(PAC)、机械循环支持设备、机械通气、输血、血液透析、经皮冠状动脉介入治疗和其他干预措施。

我们收集了入院（初始）时和住院期间最差记录值时的生命体征、实验室结果和血流动力学数据。血管活性‐正性肌力评分(VIS)基于入院和峰值剂量水平给予的正性肌力药和血管加压药的类型和剂量计算。休克严重程度使用心源性休克工作组对心血管造影和介入学会(SCAI)休克分期分类的修改版在入院时和最高严重程度时进行评估。急性生理和慢性健康评估IV评分在患者入住重症监护室时确定。

数据分析

使用R（R统计计算基金会，奥地利维也纳）和Prism（GraphPad软件，加利福尼亚州拉霍亚）进行数据分析和图形表示。连续变量表示为均值±标准差或中位数与四分位范围，而分类变量表示为计数和百分比。使用非配对t检验比较连续变量，使用χ²或Fisher精确检验比较分类变量。使用多变量逻辑回归确定与抗生素使用相关的变量。回归中的缺失值使用R中的多重插补链式方程包进行插补。本研究中设定P值阈值<0.05为统计学显著性。

结果

在1095名AMI‐CS患者（64.5%为STEMI，35.5%为非STEMI）中，603名（55.1%）在住院期间接受了抗菌药物治疗。其中45.1%在入院后24小时内接受，从入院到首次抗菌药物给药的中位时间为26.0小时（17.2–59.3；图S1）。

抗菌药物的使用根据其活性谱显示在图2中，并按频率列在表1中。AMU和抗铜绿假单胞菌覆盖的患病率在研究期间显著变化（图S2）。

万古霉素是最常用的单一药物，其次是哌拉西林-他唑巴坦、头孢吡肟和头孢曲松。大多数患者（83.7%）接受了不同抗生素类别的组合。这些组合包括86.7%的时间使用万古霉素，66.3%的时间使用头孢菌素，63%的时间使用哌拉西林-他唑巴坦。抗真菌药在13.1%的患者中使用，抗病毒药很少使用（5.1%）。

血液和尿液培养在接受抗菌药物的患者（AMU+）中比未接受抗菌药物的患者（AMU−）中更常收集：82.8%对比14.6%和40.6%对比4.9%（P<0.01）。AMU+患者中从入院到血液或尿液培养的中位时间为15.2（6.0–45.5）小时，AMU−患者为11.6（4.2–39.9）小时（P=0.23）。

总体而言，培养阳性率较低，在AMU+患者中，血培养为5.3%（n=58），尿培养为4.1%（n=45），同一患者中血尿培养均为阳性为0.6%（n=7）（图3）。这些比率在AMU+组中显著更高，血培养为12.6%，尿培养为20.4%。值得注意的是，在AMU+患者中，有PAC的患者比无PAC患者进行了更多血液培养（85.9%对比77.4%，P=0.01），但培养阳性率与无PAC患者相似（12.2%对比13.5%，P=0.7）。

在AMU+患者中，尿液中最常见的分离菌是大肠杆菌。而在血液中，最常见的是革兰氏阴性菌和凝固酶阴性葡萄球菌。尽管没有患者的血培养分离出耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，且只有一小部分（9.5%）有铜绿假单胞菌，但大多数患者接受了对这些生物体有活性的广谱抗生素（图2）。

抗菌药物处方的最常见指征是经验性覆盖（31%）、肺炎（24%）和围手术期覆盖（10%）（图4）。同时，阳性血培养和尿路感染分别仅在4.5%和7.0%的病例中列为指征。不同SCAI阶段中AMU的患病率显示在图S3中。

抗菌药物治疗的持续时间在有阳性微生物培养的患者中显著更长；14.1（5.5–28.4）天对比5.8（3.0–11.2）天（P<0.01）（图S4）。然而，70.3%的所有AMU+患者（n=424）尽管培养结果为阴性，仍接受了>48小时的抗菌药物治疗（表S2）。

根据抗菌药物使用的临床特征

年龄、体重指数和性别分布在AMU+和AMU−患者之间相似（表2）。AMU+组中STEMI患者比例低于AMU−组（61.2%对比68.5%，P=0.01）。

AMU+组的合并症发生率更高，包括高血压（66.8%对比49.2%，P<0.01）、2型糖尿病（45.4%对比30.7%，P<0.01）、冠状动脉疾病（46.3%对比31.7%，P<0.01）和心力衰竭（53.1%对比31.9%，P<0.01），查尔森合并症指数更高（6.2±3.3对比4.8±3.0，P<0.01）。两组间慢性肾脏疾病的发生率相似。

AMU+患者的发热（60.9%对比7.5%，P<0.01）和住院期间最高体温更高（表3）。入院时心动过速（心率>90 bpm）和白细胞增多（白细胞计数>11.5×10⁹/L）在AMU+患者中更为普遍（38.9%对比23.2%，P<0.01）和（69.2%对比55.9%，P<0.01）。虽然AMU+患者的肌酐和血红蛋白显著更差，但包括丙氨酸氨基转移酶和乳酸在内的其他组织灌注参数相似（表3）。

AMU+患者更常表现为SCAI D和E期，较少表现为C期，在最大休克严重程度时，AMU+组中更多患者进展到E期（66.3%对比41.6%，P<0.01）。AMU+患者入住重症监护室时的急性生理和慢性健康评估评分更高（95.2±35.0对比77.1±41.1，P<0.01）。

尽管两组的初始VIS相似，但AMU+组的最大VIS值显著更高。AMU+患者需要正性肌力药（34.8%对比14.2%）和血管加压药（57.7%对比38.0%，P<0.01）的比例更高。尽管SVR指数数据仅在通过肺动脉导管监测的患者子集中可用，但基线SVR指数值在两组间相似；然而，AMU+患者的SVR指数最低值显著更低（1626对比2057 dyn·s·cm⁻⁵·m⁻²，P<0.01），与更严重的血管舒张一致（表3）。

关于侵入性操作，两组中经皮冠状动脉介入治疗和输血率相似，但AMU+患者中每项其他侵入性治疗的比率都更高：机械循环支持（66.2%对比56.7%，P=0.01）、PAC使用（63.3%对比39.8%，P<0.01）、机械通气（67.7%对比39.8%，P<0.01）和急性透析（22.4%对比4.3%，P<0.01）。

结果

接受抗菌药物的患者住院时间显著更长；AMU−组为11（6–20）天对比4（1–7）天（P<0.01）。在AMU+患者中，有培养证据显示感染的患者住院时间更长：20（11–33.3）天对比10（6–18）天（P<0.01）。有和无培养证据显示感染的患者之间的完整比较见表S4。

AMU+组在入院48小时内死亡的患者比例较低（5.3%对比24.8%，P<0.01），但两组的总体未调整死亡率相似（35.2%对比37.2%，P=0.5）。然而，AMU+组的幸存者更可能被转至康复机构（41.5%对比19.3%，P<0.01），出院回家的可能性更低（13.9%对比33.9%，P<0.01）。

创建了一个住院死亡的多变量回归模型。早期经验性抗菌药物使用与死亡无独立关联，而阳性微生物培养（比值比[OR]，0.4 [95% CI，0.2–0.8]）和尽管培养结果为阴性但延长抗菌药物使用（>48小时）（OR，0.3 [95% CI，0.2–0.4]）与较低的住院死亡风险相关。经皮冠状动脉介入治疗的血运重建也与较低的死亡率相关，而机械通气、急性血液透析和年龄增长与较高的死亡风险相关（表S5）。

与AMU相关的因素

还使用相关临床变量的多变量逻辑回归模型评估了与抗菌药物处方相关的因素，除了阳性微生物培养。排除培养结果，因为正如我们的数据所示，大多数抗生素在入院48小时内给药，在培养结果可用之前。

调整相关变量后，AMU+与发热（OR，11.0 [95% CI，7.2–17.0]）、急性透析（OR，3.7 [95% CI，2.0–6.9]）、PAC使用（OR，1.7 [95% CI，1.2–2.6]）、白细胞计数>11.5（OR，1.5 [95% CI，1.0–2.3]）、心率>90（OR，1.5 [95% CI，1.0–2.1]）、年龄较大（OR，1.3 [95% CI，1.1–1.5]）和最大VIS（OR，1.2 [95% CI，1.0–1.4]）最密切相关。另一方面，AMU与CS的STEMI病因呈负相关（OR，0.4 [95% CI，0.3–0.6]）（图5）。

讨论

这项多中心、当代的AMI‐CS患者抗菌药物使用分析，无论是保守治疗还是经皮治疗，都为关键护理心脏病学中一个研究不足的方面提供了关键见解。

我们的主要发现如下：

55%的AMI‐CS患者接受了抗菌药物，70%在入院24小时内接受。
尽管AMU很常见，但培养阳性率低（血培养5.3%，尿培养4.1%），70%的AMU+患者在培养结果为阴性的情况下仍接受延长的抗生素疗程。
广谱抗生素如万古霉素和哌拉西林-他唑巴坦常被处方，尽管耐药菌分离很少见。
与AMU相关的因素包括发热（OR，11.0）、急性透析、PAC使用、心动过速、年龄较大和住院期间最高VIS。
接受抗菌药物的患者住院时间更长（中位数，11天对比4天）和转至康复机构的比例更高（42%对比19%），但与未接受抗菌药物的患者(AMU−)相比，死亡率相当（中心图）。

关于AMI‐CS中AMU的先前研究有限，目前的心源性休克管理专家共识声明未提供管理确诊或疑似感染的具体指导。然而，该人群中的感染并发症始终与更高的死亡率相关。这种增加的风险可能驱动了本研究中观察到的AMU模式，这种模式类似于国家疑似社区获得性脓毒症研究中的趋势，并与存活脓毒症运动指南建议一致。

本研究中，SIRS体征（发热、心动过速、白细胞增多）和血管舒张（更高VIS）的存在是AMU的独立驱动因素，而CS严重程度的其他标志物如机械循环支持使用和乳酸升高则不是。这些发现反映了混合休克体征在驱动AMU处方中的重要性，以及在AMI‐CS中区分脓毒症和无菌性SIRS的困难，在AMI‐CS中18%的患者表现出显著的全身炎症，外周生物标志物在这方面显示出有限的诊断效用。

PAC使用与AMU之间的关联尤为值得注意，考虑到侵入性血流动力学监测在当代CS管理中的日益采用。导管相关感染（如中心导管相关血流感染）的潜在可能在这种情况下促使预防性AMU，特别是考虑到与中心导管相关血流感染相关的发病率和医疗机构的财务处罚。这个问题值得进一步调查。

尽管在大多数AMU患者中进行了微生物培养，但其诊断产出率低，与先前研究一致。此外，临床医生似乎对阴性培养结果信心不足，70%的AMU患者尽管培养结果为阴性，仍继续使用抗生素≥48小时。疾病严重程度的标志物如更高的SCAI–心源性休克工作组阶段和机械通气与延长AMU相关，表明疾病严重程度比确诊感染更影响抗菌药物治疗的持续时间。在这方面，管理这些患者的医生的培训背景（通常是缺乏专门重症监护培训的心脏病专家）是否会影响抗生素管理尚不清楚。

本研究中与AMU相关的不良结局包括住院时间延长和转至专业护理机构增加。然而，抗菌药物过度使用的其他有据可查的后果，如抗菌药物耐药性、不良药物反应和艰难梭菌感染，未被充分评估。这些发现突显了AMI‐CS中抗菌药物的潜在过度使用，并强调了对量身定制的临床指南的迫切需求。

在调整分析中，早期经验性抗菌药物使用与住院死亡无独立关联，而阳性微生物培养的存在和尽管培养结果为阴性但延长抗菌药物使用均与较低的死亡率相关。这些结果很有趣，可能表明与无菌性SIRS（无法通过AMU治疗）相比，脓毒症SIRS（可通过AMU治疗）的患者可能有更好的结局，无论培养结果是否为阳性。

因此，在这些患者中使用早期经验性靶向抗菌药物可能是合理的，重点是根据临床进展进行降阶梯。至少，学会建议或共识声明应建立医院层面的绩效改进计划框架，以优化该人群中的抗生素管理。此类举措可为未来研究铺平道路，以标准化AMI‐CS中疑似感染的管理并完善抗菌药物使用，最终改善患者结局并减少过度使用的风险。

局限性

除了回顾性观察设计固有的局限性外，我们的研究还有几个局限性。首先，由于无法获得呼吸道培养数据或胸部影像，我们无法评估该队列中呼吸道感染的存在。鉴于该人群中机械通气的高发生率，这可能导致低估真实的感染负担。其次，由于缺乏呼吸率数据，我们无法评估这些患者中SIRS的患病率；相反，我们只能描述其其他3个组成部分的单独存在。第三，我们没有大多数患者的SVR数据，因此只能间接评估血管舒张的存在，基于血管加压药的使用或低平均动脉压。同样，我们只能使用VIS量化血管加压药和正性肌力药的联合使用，而不能单独量化血管加压药。第四，我们没有AMU+组患者抗生素降阶梯的信息，因此无法评估广谱覆盖是否在培养结果或临床状况变化后缩小。最后，我们将研究限于AMI‐CS患者，因为心力衰竭相关CS的患者代表了一个高度异质的人群，其临床轨迹与AMI‐CS不同，这会使合并结果的解释复杂化。因此，我们在表S6中包含了心力衰竭相关CS患者的基线特征和结局以供参考。

结论

在AMI‐CS患者中，经验性抗菌药物使用广谱覆盖很常见，尽管培养证实的感染发生率低且耐药菌检出率低。发热等SIRS体征、对血管活性药物的需求增加、留置中心静脉导管和机械通气等临床因素与增加的抗菌药物使用相关，而机械循环支持和更高SCAI阶段则不相关。这些发现强调了迫切需要针对性的抗菌药物管理策略，以减少该人群中经常受无菌性SIRS影响的患者的过度使用，并促进抗菌药物的及时降阶梯。