抗生素耐药细菌，如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（简称MRSA），是全球发病率和死亡率的主要原因之一，对医院和其他医疗机构造成了巨大负担（Murray等人，2022）。尽管约三分之一的人口在鼻腔或皮肤上无症状地携带金黄色葡萄球菌，包括MRSA，但如果这些细菌进入体内，它们可以引起严重的、常常危及生命的感染（Sakr等人，2018；Castleman等人，2018）。
最近的研究表明，肠道也可以作为MRSA的储存库（Piewngam和Otto，2024），大约20%的健康人群在肠道中携带这种细菌。这种无症状的MRSA定植与血液感染的风险增加有关，并且还与社区和医院环境中通过无生命物体传播有关（Squier等人，2002）。然而，关于MRSA如何定植肠道以及为什么某些人比其他人更容易被定植的策略知之甚少。现在，在eLife杂志上，Ken Cadwell及其同事——包括第一作者Alannah Lejeune——报告了关于影响MRSA肠道定植因素的新见解（Lejeune等人，2024）。
研究人员（来自纽约大学、宾夕法尼亚大学和圣犹大儿童研究医院）研究了两组不同来源的小鼠：在纽约大学（NYU小鼠）和杰克逊实验室（JAX小鼠）繁殖的小鼠。结果显示，NYU繁殖的雌性小鼠能够从其肠道中清除MRSA，而JAX小鼠（无论雌雄）和NYU繁殖的雄性小鼠则持续被定植。这些结果表明，微生物群（居住在肠道内的微生物群落）可能会影响MRSA的定植率，这与其他病原体的研究结果一致（Caballero-Flores等人，2023）。
分析不同小鼠的微生物群显示，NYU繁殖的雌性小鼠拥有与JAX小鼠不同的微生物组成（图1）。此外，当雌性JAX小鼠与雌性NYU小鼠同笼饲养以允许微生物群转移时，它们能够清除MRSA。然而，NYU繁殖的雄性和雌性小鼠具有相似的微生物群，表明其他因素也会影响MRSA在肠道中的定植。这与人类流行病学研究的结果相似，显示男性更频繁地被MRSA定植，表明该小鼠模型可以准确代表人类的定植模式（Humphreys等人，2015）。
接下来，Lejeune等人希望确定导致雌性和雄性小鼠差异的性别依赖性因素。研究人员分析了NYU繁殖的雄性和雌性小鼠在肠道中响应MRSA定植的基因表达模式，包括与免疫细胞活动和迁移相关的基因。雄性和雌性小鼠表现出不同的基因表达模式。最显著的是，雌性上调了与T细胞和中性粒细胞活性相关的基因，这两种细胞分别参与长期免疫和快速免疫反应（Sun等人，2023）。
鉴于短暂的MRSA暴露，T细胞的反应是不寻常的，但Lejeune等人通过使用转基因小鼠和细胞耗竭实验确认了T细胞在清除雌性小鼠肠道中MRSA的重要性。特别是，一种称为Th17细胞的特定类型的辅助T细胞，对于激活中性粒细胞至关重要，这对清除MRSA非常关键（图1）。这支持了先前的研究结果，表明中性粒细胞在控制全身MRSA定植和感染中起着关键作用（Rigby和DeLeo，2012）。
为了确定肠道中性别依赖性免疫激活的机制，Lejeune等人重点关注了雌性的两个特征：额外的X染色体和女性性激素。将雌性的XX免疫细胞移植到雄性小鼠中并不能消除雄性小鼠肠道中的MRSA，但去除卵巢（雌性激素的来源）则逆转了雌性小鼠肠道中MRSA的清除。与此一致的是，缺乏雌激素受体的雌性小鼠肠道中的MRSA水平较高。最后，一项巧妙的转基因小鼠实验进一步解耦了性别之间的激素和染色体差异，提供了额外证据，表明雌性激素促进MRSA的清除。总体而言，这项工作表明，微生物群、增强的Th17细胞反应和雌性激素在清除肠道中的MRSA方面起着重要作用。
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