细菌长期以来是拯救生命的抗生素重要来源，但大多数物种无法在实验室培养，导致其治疗潜力尚未开发，而多重耐药性问题正日益严峻。洛克菲勒大学"基因编码小分子实验室"团队近日开发出突破性方法：通过从土壤中直接提取超长细菌DNA片段，并运用生物信息学筛选抗生素候选物，成功重启枯竭的抗生素研发管线。最新论文显示，该技术已发现数百种前所未见的细菌基因组，并识别出两种前景广阔的广谱抗生素。
这项发表于《自然·生物技术》的研究标志着突破性进展，使地球"微生物暗物质"研究成为可能。我们采访了实验室负责人Sean F. Brady和第一作者Jan Burian，探讨该发现如何开启微生物学新时代。
您的实验室为何数十年聚焦土壤微生物研究？
Brady：土壤看似熟悉——童年玩耍、人类耕作千年，但本质上仍是未知领域。全球生态系统中数以万计的微生物可能深刻影响人类生活，其作用涉及气候、农业、健康和生物地球化学循环。许多细菌物种我们既无法观测也难以研究。
这源于探索未知的渴望，也有现实考量：微生物贡献了绝大多数抗生素，我们的目标就是克服药物研发的关键障碍。
Burian：令人兴奋的是发现远超预期。实验室虽专注小分子和抗生素发现，但微生物对自然规律的认知价值更深远。理解细菌在自然界的作用，其影响将超越生物技术和医学领域。
以往研究的瓶颈是什么？
Brady：90%以上细菌无法培养是根本问题。另一个障碍是，即使获得可能产生抗生素或其他小分子的DNA，也未必能在实验室表达。这项技术解决了持续150年的难题：如何观测地球上无法培养的微生物。
新方法如何运作？
Brady：关键突破来自Jan提取超长DNA序列的技术。当无法培养细菌时，需通过长片段DNA拼装基因组，这比短片段拼接容易得多。结合长读长测序技术解析基因组后，我们通过生物信息学预测基因功能，合成并验证这些分子。
是否已发现抗生素？
Brady：本研究的突破在于将新发现转化为实用成果。论文重点介绍了两种抗生素候选物，包括一种广谱抗生素。这仅是冰山一角，我们创建了无需培养即可挖掘基因组信息的范式，未来将催生更多发现。
还发现了哪些新物种？
Burian：确实发现了多个新基因组，这印证了微生物学发展轨迹。早期依赖显微镜发现多样性却无法研究，随后转向培养技术聚焦疾病研究。现在我们回到无法培养的细菌研究，但拥有了基因组工具。
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