为了更好地理解雷特综合征症状出现的驱动因素，贝勒医学院和德克萨斯儿童医院邓肯神经学研究所(Duncan NRI)的研究人员对雷特综合征小鼠模型在症状出现前的脑细胞进行了更深入的研究。他们发现了一组功能失调的基因和对基因变化早期易感的特定细胞类型。该研究发表在《科学进展》上。
雷特综合征是一种主要影响女孩的罕见遗传性神经障碍。患有雷特综合征的女孩在婴儿期通常发育正常，但在6至18个月大时，她们开始丧失语言、有意识的动作和社交互动等技能。
"雷特综合征是由一种名为MECP2的基因突变引起的，该基因在调控脑细胞中其他基因的开启和关闭方面起着关键作用。"
贝勒医学院杰出服务教授、邓肯NRI主任兼霍华德·休斯医学研究所研究员、该研究的通讯作者胡达·扎格比博士
这些突变导致该基因失去功能，从而影响数千个其他基因的正常调控。"MECP2基因位于X染色体上，"共同第一作者、扎格比实验室的分子和人类遗传学博士后阿什利·安德森博士说。"女性细胞有两条X染色体，但每个细胞会随机关闭其中一条染色体，形成嵌合细胞环境，其中约一半的脑细胞使用健康的MECP2版本(MeCP2阳性细胞)，另一半则使用突变版本(MeCP2阴性细胞)。然而，男性只有一条X染色体，因此所有细胞都带有突变的MECP2，导致生命早期出现更严重的疾病。"
"使雷特综合征研究特别具有挑战性的是，健康细胞和突变细胞以我们刚开始理解的方式相互影响，"扎格比实验室的研究生、共同第一作者李岩说。"通过研究反映这种嵌合状况的雌性小鼠，以及仅携带突变拷贝的雄性小鼠，我们开始解开这些影响。"
研究人员研究了海马体（涉及学习和记忆的大脑区域，已知在疾病早期受到影响）细胞中基因的表达模式或基因活性。本研究的一项关键技术进展是在研究细胞前将MeCP2阳性和MeCP2阴性细胞进行物理分离，使研究人员首次能够比较来自同一嵌合雌性大脑的突变细胞和健康细胞中的基因活性。
"我们应用了两种分子技术来测量这些细胞中哪些基因被开启或关闭，"李说。"批量RNA测序向我们展示了整个组织的基因活性，而单核RNA测序则使我们能够分析单个细胞中的基因活性。使用这两种技术让我们既能看到'大图景'，又能放大到特定的细胞类型。"
在雌性小鼠中，当在整个脑组织上测量时，基因活性的总体变化看起来很轻微。然而，当研究人员检查单个细胞时，呈现出截然不同的画面。"我们发现，重要变化在批量测量中并不明显，因为它们只发生在某些细胞中，"李说。"例如，携带Mecp2突变的细胞只在特定细胞类型中显示出强烈的基因紊乱，而我们在批量研究中分析细胞混合物时并未检测到这一点。这表明，在雷特综合征等嵌合条件下，研究单个细胞对于全面理解疾病至关重要。"
"我们发现了12个在疾病早期阶段持续改变且仅在Mecp2突变细胞中改变的基因，"安德森说。"这些基因无论性别或疾病严重程度如何，都以相同的方式上调或下调。我们认为这些基因很可能代表了早期的'核心疾病特征'。这些基因中的许多都参与脑细胞之间的通讯（突触），表明神经元连接和信号传导的紊乱可能是雷特综合征的最早步骤之一。"
虽然这项研究在Mecp2阴性细胞中发现了核心疾病特征，但也揭示了即使在女性中，健康细胞（具有正常Mecp2基因）也并非完全不受影响。"我们发现，一些具有正常Mecp2的脑细胞由于邻近缺陷细胞的存在而发生了基因活性变化，"安德森说。"这表明细胞可以受到其环境的影响，并有助于解释为什么即使许多细胞在基因上是正常的，雷特综合征仍会导致广泛的脑功能障碍。"
一个令人惊讶的发现是，一种称为三层中间神经元的神经元，此前从未与雷特综合征相关联，在MeCP2功能失调时显示出比其他神经元类型更强的紊乱。这些细胞连接海马体的多个层次，有助于协调大脑内的通讯。需要进一步研究以更好地了解这些中间神经元在雷特综合征中的作用。
"理解这些早期和细胞特异性变化提供了监测干预效果的标志物，以及了解驱动雷特特征的脑回路的切入点，"扎格比说。"如果科学家能够针对最早的分子紊乱，或保护最易受影响的细胞类型，就有可能减缓或防止雷特综合征的进展。此外，这项工作为研究涉及嵌合现象或影响特定脑细胞群体的其他遗传疾病提供了参考。"
贝勒医学院和/或邓肯NRI的Guantong Qi、Sih-Rong Wu、Jean-Pierre Revelli、Hu Chen和Zhandong Liu也参与了这项工作。
来源：
贝勒医学院
参考文献：
Li, Y., et al. (2026). 单核分析揭示早期雷特综合征的核心疾病特征和细胞类型特异性脆弱性. 《科学进展》. DOI: 10.1126/sciadv.aeb4265
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