数百万细胞研究揭示理解疾病遗传风险的新方法 - 健康研究

发布限制：2026年6月3日16:00（英国时间）/ 11:00（美国东部时间）

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数百万细胞研究揭示理解疾病遗传风险的新方法

科学家已创建迄今为止最详细的细胞图谱，展示遗传变异如何影响炎症性肠病(IBD)，揭示了驱动该疾病的特定细胞和基因。

今日（6月3日）发表在《自然》杂志上的这项研究由威康桑格研究所（Wellcome Sanger Institute）、Open Targets和剑桥大学医院NHS基金会信托（Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust，CUH）开展，确定了IBD风险的关键遗传和细胞驱动因素，并展示了单细胞方法理解人类疾病复杂性的力量。

该发现为开发和重新利用多种疾病的新型治疗方法奠定了基础。

IBD——包括克罗恩病和溃疡性结肠炎——以胃肠道的慢性炎症为特征，全球影响超过490万人，其中包括英国超过50万人。

已知DNA的遗传变化在决定某人是否易患IBD方面起着重要作用。然而，将这一知识转化为生物学理解是很困难的，因为与IBD相关的90%以上的DNA变化位于基因组中不编码蛋白质的区域。因此，这些DNA变化被认为通过改变特定基因的开关强度（即基因"表达"水平）来影响疾病。

然而，识别这些DNA变化失调的特定基因和细胞类型已被证明很困难。这是因为大多数疾病细胞研究分析的是混合了许多细胞类型的完整组织样本，掩盖了仅在特定细胞中起作用的影响。

在这项新研究中，桑格研究所、Open Targets、CUH及其合作者的研究人员试图了解研究单个细胞类型中基因的表达水平是否能更好地解释遗传风险如何导致IBD。

研究团队在英国剑桥Addenbrooke医院从400多人（包括125名克罗恩病患者）中收集了血液和肠道样本。肠道样本取自回肠末端（小肠的最后一部分）和直肠。回肠末端和直肠分别是克罗恩病和溃疡性结肠炎最常见的受影响部位。

研究人员生成了"IBDverse"，这是来自克罗恩病和健康患者的肠道组织和血液的最大单细胞数据集，包含约220万个单个细胞的基因表达数据。他们使用一种称为单细胞RNA测序的方法测量了每个细胞中数万个基因的表达水平。然后，他们将遗传的遗传差异与基因表达水平的变化联系起来，并将这些变化与已知的IBD遗传风险区域进行比较。

研究发现，许多与IBD相关的遗传效应仅出现在特定细胞类型中，在研究完整组织时会被遗漏。该团队在超过一半的已知与IBD相关的遗传区域确定了可能的效应基因——最有可能导致疾病的基因。

研究人员发现，许多遗传效应发生在免疫细胞中，特别是树突状细胞中，这导致Notch信号传导减少——一种参与调节肠道免疫反应的途径。

他们还在一种覆盖身体内外表面的细胞（称为上皮细胞）中识别出遗传效应。这些遗传变化使Wnt调控基因的表达失调，而Wnt调控基因控制着关键的细胞功能。这导致组织更新减少，可能会削弱肠道内衬并增加IBD易感性。

总体而言，这项研究展示了单细胞测序和遗传学解开疾病奥秘的力量。研究结果表明，IBD是由免疫系统失调和肠道内衬无法正常修复自身共同引起的。

该研究还指出了对药物开发的更广泛影响。在已识别的基因中，研究人员发现了一个可能的解释，说明为什么二甲双胍——一种最广泛用于2型糖尿病的药物——通常会导致胃肠道副作用，这表明单细胞基因图谱可以帮助预测现有药物的组织特异性效应。除了IBD之外，这些发现展示了一个广泛适用的框架，可以将遗传风险与任何可采样相关组织的疾病中的特定细胞和通路联系起来，潜在应用包括哮喘、银屑病和子宫内膜异位症等疾病。

威康桑格研究所的共同第一作者布拉德利·哈里斯博士说："令我们惊讶的是，许多新提名的效应基因调控的通路在IBD风险的背景下之前被低估了。这些关联也在肠道的特定细胞类型中积累，如树突状细胞和肠道干细胞，这些细胞通常与该疾病无关。因此，这项工作确实帮助我们理解了导致IBD的分子变化的整体图景，以及在哪些细胞类型和组织中发生。"

克罗恩病和结肠炎基金会的首席科学官艾伦·莫斯博士说："基金会很高兴支持这一重要项目作为其遗传学倡议的一部分。这种高分辨率的细胞图谱提供了更详细的信息，说明IBD中不同细胞类型的哪些通路异常。此类信息可以指导研究人员发现特定细胞类型中的疾病信号。这些数据可以揭示新的疾病机制，并可能为患者提供更有针对性的治疗方法。"

CUH的共同资深作者和顾问胃肠病学家蒂姆·雷恩博士说："当我们开始规划这项研究时，单细胞测序项目通常只涉及几十个人。我们知道，要真正有能力回答这些问题，我们需要在更大规模上获取组织样本，涉及数百名患者专门为这项研究接受侵入性活检。那些患者愿意贡献的意愿，以及临床和实验室团队在如此大规模上收集和处理样本的非凡努力，使这项前所未有的科学成为可能。"

威康桑格研究所和Open Targets的共同资深作者卡尔·安德森博士说："全基因组关联研究告诉我们IBD风险位于基因组的哪个位置，但这项研究告诉我们这些风险变异破坏了哪些基因以及在哪些细胞类型中发生。除了我们从IBD生物学中学到的许多经验外，真正令人兴奋的是，同样的方法可以用来解开许多不同疾病的生物学奥秘。大规模单细胞测序提供了疾病生物学的高分辨率视图，通过将其与遗传变异相结合，我们现在可以做出推动更好药物靶点识别所需的见解。"

联系方式：

苏珊娜·杨

威康桑格研究所新闻办公室

剑桥，CB10 1SA

编辑注：

T. Vos等人（2020）"204个国家和地区369种疾病和伤害的全球负担，1990-2019年：全球疾病负担研究2019的系统分析"。《柳叶刀》。DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30925-9。
克罗恩病和结肠炎英国（2022）"新研究表明，英国每123人中就有1人以上患有克罗恩病或结肠炎"。
在英国剑桥Addenbrooke医院招募了296名无IBD和125名克罗恩病患者。在常规内窥镜检查期间，从直肠和回肠末端收集了胃肠道活检样本，并在手术后抽取了血液样本。从243名无IBD和119名克罗恩病患者中获得了回肠末端活检。从275名无IBD的个体中收集了直肠活检。从95名克罗恩病患者中收集了全血。
树突状细胞是一类在骨髓中发育的特殊免疫细胞子集。它们巡逻细胞，捕获病原体并将抗原呈递给T细胞以启动免疫反应。
Wnt信号通路是一组信号通路，始于通过细胞表面受体将信号传递到细胞内的蛋白质。该过程调节基本的生物过程，包括细胞命运决定、增殖和迁移。

出版信息：

T. Alegbe等人（2026）"细胞类型解析的遗传调控变异塑造炎症性肠病风险"。《自然》DOI: 10.1038/s41586-026-10627-z

资助：

本研究部分得到了NIHR剑桥生物医学研究中心、威康基金会、克罗恩病和结肠炎基金会遗传学倡议和Open Targets的支持。

Open Targets

Open Targets是一个预竞争性的公私合作伙伴关系，利用人类遗传学和基因组学数据系统地识别和优先考虑药物靶点。通过大规模基因组实验和开发创新的计算技术，该合作伙伴关系旨在帮助研究人员选择最佳靶点用于新疗法的开发。

成立于2014年的Open Targets汇集了欧洲分子生物学实验室的欧洲生物信息学研究所和威康桑格研究所的世界级专业知识，以及领先行业合作伙伴（目前包括GSK、Genentech、MSD、赛诺菲和辉瑞）的药物发现能力。该联盟还在全球范围内合作，与与其使命一致的专业知识和能力接触。

关于剑桥大学医院

剑桥大学医院NHS基金会信托（CUH）是英国最大和最知名的信托机构之一，通过Addenbrooke和Rosie医院提供高质量的患者护理。CUH是罕见或复杂疾病专科治疗的国家级中心，也是一所具有世界声誉的大学教学医院。

CUH是剑桥大学健康合作伙伴（CUHP）的关键合作伙伴，这是英国仅有的八个学术健康科学中心之一，也是剑桥生物医学园区（CBC）发展的核心，该园区将一系列参与世界级生物医学研究、患者护理和教育的组织集中在一个地点。该园区设有国家卫生与护理研究所（NIHR）剑桥生物医学研究中心。

威康桑格研究所

威康桑格研究所是基因组研究的世界领导者。我们在大规模上应用和探索基因组技术，以增进对生物学的理解并改善健康。我们的研究做出了其他地方不易做出的发现，为健康、疾病、进化和病原体生物学提供了见解。我们开放且合作；我们的数据、结果、工具、技术和培训在全球范围内自由共享，以推动科学进步。