多伦多病童医院（SickKids）和内华达大学拉斯维加斯分校（UNLV）的科学家们发现了自闭症谱系障碍（ASD）和一种罕见的遗传性疾病——肌强直性营养不良1型（DM1）之间的遗传联系。这项发表在《自然神经科学》上的研究表明，ASD不仅仅是由基因功能丧失引起的，而是由另一种机制导致的，这种机制可能解释了ASD中常见的社交行为。
DM1是一种以进行性肌肉无力和萎缩为特征的遗传性疾病。虽然ASD影响大约1%的一般人群，但患有DM1的人被诊断为自闭症的可能性高出14倍。
研究人员发现，导致DM1的基因突变——DMPK基因中的串联重复扩展（TREs）——也扰乱了正常的大脑发育。这些TREs干扰了一个重要的生物过程，即基因剪接，这是正常基因表达所必需的。这种干扰导致蛋白质生产的不平衡以及多个与大脑功能相关的基因的广泛错误剪接。这些分子变化可能导致DM1患者出现与ASD相关的社交和行为特征。
“我们的发现代表了一种新的方法来描述自闭症的遗传发展，”病童医院遗传与基因组生物学项目的高级科学家Ryan Yuen解释说。“通过识别这一连接背后的分子通路，我们可以开始调查ASD诊断的新方法以及开发能够将这些蛋白质重新释放到基因组中的精准治疗方法。”
什么是TREs？
TREs是指DNA链中的某些部分重复两次或更多次，每次重复都会增加这些重复序列导致基因功能错误的可能性。
2020年，Yuen发现TREs是自闭症的遗传贡献因素，在自闭症患者的基因组中找到了2,588个不同的位置，其中TREs更为普遍。同样，DM1患者在DMPK基因中也有TREs。
“一个变异特别引起了我的注意，我们在罕见的神经肌肉疾病中看到了这一点，”UNLV的研究负责人兼助理教授Łukasz Sznajder说。“这就是我们开始连接点的方式。我们发现了一个分子联系，或者说重叠，我们认为这是导致患有肌强直性营养不良的儿童出现自闭症状的核心原因。”
基因剪接是ASD发展的关键因素
随着DMPK基因中串联重复的扩展，研究团队（包括佛罗里达大学和波兰亚当·密茨凯维奇大学的合作者）发现其改变的RNA与一种在大脑发育过程中参与基因剪接调控的蛋白质结合。这种所谓的“有毒RNA”耗尽了这种蛋白质，并阻止它与其他重要区域的RNA分子结合，导致蛋白质失衡，从而导致其他基因的错误剪接。
“TREs就像一块海绵，吸收了所有这些重要的蛋白质。没有这些蛋白质，基因组的其他区域就无法正常工作，”Yuen解释说。
Yuen实验室和Sznajder实验室已经在探索这种错误剪接是否发生在其他与ASD相关的基因中，以及他们的发现如何为释放这些蛋白质回到基因组中的精准治疗方法提供信息。
一些这方面的工作已经在进行中。2020年，病童医院遗传与基因组生物学项目的高级科学家Christopher Pearson发现了一种可以收缩亨廷顿病中TREs的分子。尽管还需要更多的研究来确定这如何应用于其他条件，但该团队对其发现能够为未来DM1、ASD和其他疾病的治疗提供信息持乐观态度。
参考文献：“肌强直性营养不良1型模型小鼠中与自闭症相关的特征是由于MBNL的隔离和自闭症风险基因的RNA错误剪接” by Łukasz J. Sznajder, Mahreen Khan, Adam Ciesiołka, Mariam Tadross, Curtis A. Nutter, Katarzyna Taylor, Christopher E. Pearson, Mark H. Lewis, Rochelle M. Hines, Maurice S. Swanson, Krzysztof Sobczak and Ryan K. C. Yuen, 2025年4月21日, Nature Neuroscience。
DOI: 10.1038/s41593-025-01943-0
(全文结束)
