吸烟的危害长期以来一直被认为主要影响肺部、心脏和血管系统。但一项新的研究发现，还有另一条通路可能将危害传递到身体更远的部位，直达大脑。
芝加哥大学的一项新研究揭示了肺部与神经系统之间此前未被发现的沟通途径。这条通路始于肺部罕见的气道细胞，最终导致与神经退行性变化相关的后果。这项发表在《科学进展》杂志上的研究表明，尼古丁可以促使特化的肺细胞释放微小的生物包，干扰附近神经元中的铁平衡。这会引发细胞内部的应激反应，并触发通常与阿尔茨海默病和帕金森病等疾病相关的警告信号。
"这项研究确立了一个清晰的'肺-脑'轴线，有助于解释为什么吸烟与认知能力下降和神经退行性风险相关，"芝加哥大学博士后研究员、该研究的共同第一作者张奎表示。"通过了解这些外泌体如何干扰铁平衡，我们为保护神经元免受烟雾损伤打开了新的大门。"
这一点之所以重要，是因为尽管多年来已有报道称吸烟与痴呆症之间存在联系，但这种联系一直难以确定。2011年的一项研究发现，中年时期大量吸烟会使日后患痴呆症、阿尔茨海默病和血管性痴呆的风险增加一倍以上。然而，痴呆症作为吸烟相关后果的研究相对较少，原因令人沮丧：许多吸烟者在这些疾病完全显现之前就已早逝。
聚焦罕见细胞类型
这项新研究聚焦于肺神经内分泌细胞（PNECs），这是肺部一种微小而特殊的细胞群体。这些细胞占肺细胞的比例不到1%。它们充当气道传感器，兼具神经细胞和激素释放细胞的特征。
这些细胞也以难以研究而闻名。
"主要挑战是PNECs的极度稀有性，它们仅占肺细胞的不到1%，这使得它们几乎不可能被分离并进行深入研究，"张奎说。
为克服这一难题，研究人员从人类多能干细胞生成了诱导PNECs。这为他们在实验室中提供了足够的细胞进行测试，并与原生肺组织进行比较。
PNECs与神经元
研究团队证实，在人类和小鼠的肺部，PNECs都靠近神经元。这种物理排列引发了一个显而易见的问题：如果这些细胞彼此如此接近，它们究竟在相互传递什么信息？
当诱导PNECs暴露于尼古丁时，它们释放出更多的外泌体——细胞用来运输分子的微小膜结合颗粒。与未经处理的细胞相比，外泌体释放量增加了2.8倍。这些由尼古丁触发的外泌体富含血清转铁蛋白，这是一种参与体内铁运输的蛋白质。
这一发现为研究人员提供了一种可能的机制。伤害不仅来自长期缺氧或血管压力，尼古丁暴露还可能从肺部本身引发生物信息传递。
铁平衡失调
研究人员发现，问题在于这种信息似乎是错误的。
当神经元暴露于来自尼古丁处理PNECs的外泌体时，几种参与铁运输的蛋白质水平上升，包括TFR1、DMT1和DCYTB。铁蛋白水平升高。关键能量标志物ATP下降。氧化应激增加。线粒体呼吸减弱。神经元还显示出更高水平的α-突触核蛋白，这是一种与神经退行性疾病密切相关的蛋白质。
"这种尼古丁会对PNEC产生影响，而PNEC会释放大量外泌体，从而导致铁平衡紊乱，"该研究的共同第一作者Abhimanyu Thakur表示，他在芝加哥大学进行研究，现在哈佛医学院神经外科部门工作。"我们发现神经退行性疾病相关标志物正在上升，这些标志物与许多认知和痴呆相关疾病有关。"
肺细胞信号
简而言之，肺细胞似乎在发送一种信号，迫使神经元错误处理铁。过量的铁出现在错误的位置会加剧氧化应激，损害线粒体，并使细胞更容易受到损伤。这也可能导致铁死亡，这是一种由铁失衡驱动的程序性细胞死亡形式。
"这种铁失衡驱动氧化应激、线粒体功能障碍和α-突触核蛋白表达增加，这些都是神经退行性疾病的标志，"芝加哥大学普利兹克分子工程学院和本·梅癌症研究系的通讯作者Joyce Chen助理教授说。
迷走神经可能有助于传递这一信息。它从大脑延伸到包括肺部在内的主要器官，并帮助调节呼吸和心率等非自主功能。由于PNECs与支配肺部的神经元紧密相连，研究人员认为，这种神经连接网络可能是将肺部尼古丁暴露与神经系统应激反应联系起来的途径的一部分。
线索而非最终答案
这项研究超出了实验室培养细胞的范畴。研究人员还检查了小鼠肺部和人类肺部数据。他们发现，吸烟或尼古丁暴露与更多PNECs以及参与外泌体产生和铁处理的基因表达增强相关。在小鼠中，尼古丁暴露也与记忆和运动相关行为测试表现较差相关。
尽管如此，该研究并未声称通过这一途径直接证明吸烟导致痴呆症。
这一局限性很重要。作者写道，虽然他们的实验室实验支持外泌体-转铁蛋白-TFR1通路在培养细胞中的因果作用，但来自人类和小鼠组织的证据仍是关联性的。他们表示，未来的实验需要阻断这些外泌体，或在活体系统中去除转铁蛋白信号，以测试这一通路是否真正驱动疾病。
他们还指出，他们观察到的几种变化反映了早期的脆弱性和应激，而不是痴呆症的确诊。
即便如此，这项研究为思考肺部功能开辟了新途径。
"它揭示肺部不仅是烟雾暴露的被动目标，而是一个影响大脑病理的主动信号器官，"Chen说。
这一想法可能是该研究最重要的贡献之一。几十年来，与吸烟相关的脑损伤通常被描述为血液循环不良和慢性呼吸损害的下游效应。这项工作增加了另一种可能性：肺部不仅被烟雾损伤，而且还在主动向外发送有害信号。
研究的实用意义
这些发现可能帮助研究人员寻找新方法，在持久性损伤发生前减少与吸烟相关的神经损伤。
阻断外泌体释放、干扰铁运输信号或保护神经元免受铁失衡的影响，可能最终成为治疗的目标。
该研究还表明，肺部生物学可能值得在通常被视为仅是脑部疾病的疾病中获得更多关注。
研究结果已在线发表在《科学进展》杂志上。
【全文结束】
