在受阿尔茨海默病影响的大脑中，β-淀粉样蛋白的异常水平聚集形成斑块（呈棕色），这些斑块积聚在神经元之间，破坏细胞功能。tau蛋白的异常聚集在神经元内部形成缠结（呈蓝色），损害神经细胞之间的突触通信。图片来源：美国国家老龄化研究所，美国国立卫生研究院
埃默里大学的新发现对关于阿尔茨海默病起源的现有理论提出了挑战。阿尔茨海默病是全球老年人痴呆的主要原因。由戈伊苏埃塔脑健康研究所研究人员领导的一个团队发现了强有力的证据，支持对阿尔茨海默病背后机制的新理解。
托德·E·戈尔德和约娜·莱维特斯在8月9日发表在《Cell Reports Medicine》杂志上的一篇论文中解释了长期以来已知在阿尔茨海默病患者大脑中积聚的β-淀粉样蛋白沉积如何作为其他蛋白质积聚的一种支架。由于许多这些蛋白质具有已知的信号传导功能，它们在被称为斑块的淀粉样蛋白积聚周围的存在，可能是导致脑细胞损伤的元凶，而非淀粉样蛋白本身。
在阿尔茨海默病患者的大脑中，淀粉样蛋白积聚并形成粘性斑块，破坏大脑功能并导致认知能力下降。最大的未知数是这一过程具体是如何发生的。根据最广泛采用的假设，β-淀粉样蛋白的积聚会破坏细胞间的通信并激活免疫细胞，最终导致脑细胞被破坏。
在研究中，戈伊苏埃塔研究所埃默里神经退行性疾病中心主任戈尔德、埃默里大学医学院副教授莱维特斯及其同事提出了一个新的假设，强调了β-淀粉样蛋白的不同作用。β-淀粉样蛋白是一种在所有大脑中形成的简单蛋白，但通常会通过自然过程溶解。在实验中，他们使用尖端分析技术在阿尔茨海默病患者的脑组织中识别并测量了8000多种蛋白质的水平，同时也在小鼠中测量了类似的蛋白质。他们重点关注那些水平增加最显著的蛋白质，确定了20多种与β-淀粉样蛋白共同积聚的蛋白质，这些蛋白质在阿尔茨海默病患者和小鼠的大脑中均有发现。随着研究的继续，他们怀疑会发现更多这样的蛋白质。
戈尔德表示："一旦我们识别出这些新蛋白质，我们想知道它们是否仅仅是阿尔茨海默病的标志物，或者它们是否真的能够改变这种疾病的致命病理过程。"
"为回答这个问题，我们重点关注了两种蛋白质：中期蛋白和多效蛋白。我们的研究表明，它们在试管和小鼠中都加速了淀粉样蛋白的聚集。换句话说，这些额外的蛋白质可能在导致脑损伤的过程中扮演重要角色，而非淀粉样蛋白本身。这表明它们可能为这种多年来令人沮丧地抵抗治疗的可怕脑部疾病提供新的治疗基础。"
虽然阿尔茨海默病的基本知识已被理解了一个多世纪，但寻找治愈方法的进展一直缓慢，常常伴随着最初有希望但在试验中失败的治疗方法的反复循环，以及关于如何最好地解释疾病如何损害大脑的竞争性理论的持续争议。
正如研究人员所说："最初认为的纯粹线性淀粉样蛋白级联反应现在被认为是过于简化的。研究表明，随着阿尔茨海默病病理的出现，个体大脑中发生的数十年变化具有巨大的复杂性。"
值得注意的是，除了β-淀粉样蛋白外，多种淀粉样蛋白的积聚已与影响全身组织和器官的30多种人类疾病相关。由于这项新研究提出了阿尔茨海默病发展的一种新过程，它可能为发现其他疾病的治疗靶点提供新方法。
出版详情约娜·莱维特斯等人，《整合蛋白质组学识别保守的Aβ淀粉样蛋白反应组、新型斑块蛋白及阿尔茨海默病的病理修饰因子》，《Cell Reports Medicine》(2024)。DOI: 10.1016/j.xcrm.2024.101669
期刊信息： 《Cell Reports Medicine》
关键医学概念阿尔茨海默病 中期蛋白 神经纤维斑块
提供方：埃默里大学
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