科学家们正在探索一种超越淀粉样蛋白清除的阿尔茨海默病治疗方法，该方法通过靶向一种影响脑免疫细胞在疾病进展中反应的蛋白质。在小鼠模型中的初步结果表明，这一通路可能同时影响斑块处理和认知表现。研究人员已确定一种将脑免疫活性、代谢和淀粉样蛋白清除联系起来的蛋白质，这为增强当前阿尔茨海默病治疗提供了一种新途径。
阿尔茨海默病可能呈现为一系列严峻的现实：病例数量激增、医疗保健成本飙升，以及老龄化人口使问题逐年加剧。但在家庭内部，现实更为安静而痛苦。“这是一种缓慢的丧亲之痛，”冷泉港实验室（Cold Spring Harbor Laboratory）教授尼古拉斯·汤克斯（Nicholas Tonks）说，他的母亲曾患有阿尔茨海默病。“你一点一点地失去那个人。”
几十年来，核心问题之一是损伤最初如何启动。主要嫌疑是脑内“斑块”，由淀粉样蛋白β（Aβ）构成。Aβ自然产生，但在特定条件下会积聚成团块。这些团块与阿尔茨海默病进展密切相关，尽管科学家仍在争论症状出现前需有多少生物过程同时出错。
汤克斯团队现聚焦于该过程中的新调控点：酶PTP1B。在阿尔茨海默病小鼠模型中，汤克斯、研究生曾宇新（Yuxin Cen）和博士后史蒂文·里贝罗·阿尔维斯（Steven Ribeiro Alves）发现，抑制PTP1B改善了学习和记忆能力，表明下调该酶可改变大脑应对疾病的方式。
小胶质细胞、免疫衰竭与脑清理
汤克斯于1988年首次发现PTP1B，并持续研究其健康效应。新研究表明，PTP1B直接与脾酪氨酸激酶（SYK）相互作用——SYK是小胶质细胞（脑的免疫细胞）的关键调节剂。小胶质细胞作为脑的前线维护人员，负责感知异常并清除多余物质，包括过量Aβ。
“随着疾病发展，这些细胞逐渐疲惫且效率降低，”曾宇新指出，“我们的结果表明，PTP1B抑制可增强小胶质细胞功能，有效清除Aβ斑块。”
汤克斯实验室在阿尔茨海默病小鼠模型中研究PTP1B抑制效果。当PTP1B被删除时（如下图所示），脑免疫细胞（绿色）更高效地吞噬有害淀粉样蛋白β斑块（灰色）。阿尔茨海默病风险还受淀粉样蛋白积聚以外因素影响。肥胖和2型糖尿病等状况显著增加患病风险，可能解释其全球流行趋势。由于PTP1B已是代谢紊乱的既定药物靶点，这些关联进一步支持其在阿尔茨海默病治疗中的应用潜力。
超越当前阿尔茨海默病疗法
新获批的阿尔茨海默病疗法主要针对Aβ清除，但仅对多数患者提供有限临床效益。“使用PTP1B抑制剂靶向病理学的多方面环节（包括Aβ清除），可能产生额外治疗效果，”里贝罗·阿尔维斯表示。
汤克斯实验室正与DepYmed, Inc.合作开发多用途PTP1B抑制剂。针对阿尔茨海默病，汤克斯设想采用组合疗法，将现有获批药物与PTP1B抑制剂配对。“目标是延缓疾病进展并提升患者生活质量，”他强调。随着本研究确立PTP1B为潜在治疗靶点，该发现可能成为实现这一目标的关键突破口。
参考文献：“PTP1B抑制通过增强SYK信号传导促进阿尔茨海默病模型中小胶质细胞的吞噬作用”，作者曾宇新（Yuxin Cen）、史蒂文·里贝罗·阿尔维斯（Steven R. Alves）、宋东岩（Dongyan Song）、克里斯蒂·费利斯（Christy Felice）、乔纳森·B·普雷尔（Jonathan B. Preall）、琳达·范·艾尔斯特（Linda Van Aelst）和尼古拉斯·K·汤克斯（Nicholas K. Tonks），2026年2月2日，《美国国家科学院院刊》。DOI: 10.1073/pnas.2521944123
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