湿性AMD中的新型作用机制 - 健康研究

关键要点

新型药物递送方法（包括基因疗法和酪氨酸激酶抑制）有望延长湿性AMD患者的治疗效果。
延长治疗持久性还应降低湿性AMD患者的就诊负担，可能借助家庭OCT等新型成像工具实现。
仍存在若干挑战，包括炎症风险、大分子变性和聚集的潜在可能以及成本问题。
其他新型方法包括调整VEGF-A和血管生成素-2阻断、白细胞介素-6、WNT激动作用和直接Tie2激动作用。

抗VEGF药物的出现，结合OCT成像技术，彻底改变了我们对湿性AMD患者的治疗方式。如今，我们拥有疗效惊人的疗法，可以保护甚至恢复这些患者的视力（见图），而第二代药物提供了更持久的治疗效果。目前，临床医生和研究人员正致力于通过新型持续给药平台、基因疗法和各种作用机制来延长疗效，减轻治疗负担。

以下，专家们讨论了正在研发管线中、具有多样化作用机制和递送方法的多种新型疗法，这些疗法有望延长湿性AMD患者的治疗效果。

Lejla Vajzovic博士，医学博士，美国视网膜专家学会会士：新型递送方法如何延长治疗持久性或减轻我们湿性AMD患者的治疗负担？

Robert L. Avery医学博士：首先，我们已经在使用更高摩尔剂量的第一代抗VEGF药物。例如，与传统的雷珠单抗0.5毫克（Lucentis，罗氏/基因泰克）和阿柏西普2毫克（Eylea，再生元）相比，我们现在有阿柏西普8毫克（Eylea HD，再生元）和法瑞西单抗6毫克（Vabysmo，罗氏/基因泰克）。更高剂量允许更持久的疗效。

湿性AMD患者对治疗的需求存在显著差异，借助OCT和这些新药，我们可以延长许多患者的治疗间隔，按需治疗。

其次，其他药物的更高剂量和新型作用机制正在开发中。Ollin Therapeutics公司有一种化合物OLN324，比全长抗体小，正在测试显著更高的摩尔剂量。在早期试验中，它似乎比某些第二代抗VEGF药物具有更好的干燥效果。

关于药物递送，研究人员已经找到了将这些分子放入缓释聚合物的方法。小分子如酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）可以进入水凝胶。我期待看到多家公司即将发布的TKIs的3期试验结果。

然而，大分子更难整合到聚合物中，因为它们更容易变性和聚集。不过，Re-Vana公司有一种光交联聚合物，显示出使抗VEGF药物即使嵌入缓释装置中也能发挥作用的潜力。

还有其他形成抗体生物聚合物结合物的方法，这些是抗体与大聚合物的共价连接。Kodiak Sciences公司正在研发tarcocimab和KSI-501，这两种都是抗体生物聚合物结合药物，其中KSI-501同时结合VEGF和白细胞介素-6。通过将抗体与具有巨大分子量的聚合物结合，可以延长其在玻璃体中的保留时间和半衰期。

图：两名湿性AMD患者在接受第一代抗VEGF药物每月三次注射前（上）和后（下）的OCT图像，渗出物得到极佳解决。图片由Carl D. Regillo医学博士，美国视网膜专家学会会士提供。

最后，像Optigo这样的公司正在将抗VEGF药物共价结合到与玻璃体成分（如胶原或透明质酸）结合的分子上。这些药物可以在玻璃体中停留，可以说是以现有玻璃体作为它们的聚合物，具有极佳的持久性。

多种令人兴奋的选择即将问世，这些药物在我们治疗视网膜疾病的革命性治疗中具有巨大潜力，所有这些不同的机制都充满希望。

Carl D. Regillo医学博士，美国视网膜专家学会会士：我们已经有一种获得FDA批准并商业化可用的持续递送平台，即与雷珠单抗一起使用的输送端口系统（PDS）（Susvimo，罗氏/基因泰克）。已经确定，这种持续递送方法可为大多数湿性AMD患者提供至少6个月的有效雷珠单抗治疗水平。我们现在有7年多的随访数据，显示出色的视觉效果，诱导阶段通过抗VEGF生物制剂注射获得的视力增益在后续维持阶段得以保持多年。

这种持续递送现在已经可用，而且持续递送的概念对于管道中的任何抗VEGF药物缓释都非常有利，例如抗VEGF生物制剂基因疗法或整合到可注射持续释放药物递送聚合物平台中的小分子（如TKIs）。

Durga S. Borkar医学博士，医学管理信息学硕士：关键在于我们如何将这些新疗法整合到实践中。我们经常考虑延长持久性和减轻治疗负担，但我们也需要通过其中一些药物减轻患者的就诊负担。我们将需要整合其他技术，如家庭OCT（如果广泛可用），以减少患者必须来诊所的次数。

Vajzovic博士：临床医生需要了解正在研究的各种基因疗法的哪些信息？

Borkar博士：我们的临床试验表明，抗VEGF药物对大多数患者效果良好，但我们的现实世界数据表明，由于各种原因，我们可能对许多患者治疗不足。药代动力学研究和中心视网膜厚度的解剖学结果显示常规护理中的波动模式。这就是基因疗法发挥作用的地方。

湿性AMD领域的大多数研究性疗法都是眼部生物工厂，它们使用腺相关病毒（AAV）载体持续产生抗VEGF蛋白。ABBV-RGX-314（sura-vec，Regenxbio/艾伯维）对视网膜下和脉络膜上给药的AAV8载体编码的抗VEGF fab（类似于雷珠单抗）都显示出有希望的结果。视网膜下3期试验ATMOSPHERE和ASCENT应在今年晚些时候提供关键数据。该公司还有一项2期脉络膜上项目AAVIATE。在考虑将基因疗法纳入常规临床护理时，不同的给药方式很重要，因为这样可能在诊所中更容易为患者提供，而不是带他们去手术室。

此外，Adverum（ixo-vec）和4DMT（4D-150）正在研究两种玻璃体内基因疗法，两者都递送编码阿柏西普的AAV载体，尽管4DMT载体是合成衣壳。两家公司都显示出有希望的结果，但对玻璃体内给药的炎症有初步担忧。找到合适的剂量并在开始时启动抗炎治疗很重要。

最后，在开发的早期阶段还有NG101（elisigen，前身为Neuracle Genetics），它也是一种AAV8载体，旨在以低剂量递送阿柏西普。

这些选项中的一个或多个有望很快可用，帮助我们以更可持续的方式管理这种慢性疾病。

Vajzovic博士：您如何看待TKIs在湿性AMD长期管理中的作用？

Regillo博士：大多数TKIs提供玻璃体内递送的持续递送平台。这些是小分子，必须以某种方式包装，使其能在至少几个月内缓慢释放或持续递送。目前有两个3期候选药物：OTX-TKI（Ocular Therapeutix）和EYP-1901（Eyepoint Pharmaceuticals）。两者都是玻璃体内给药，但它们在TKI分子类型和相关生物可蚀聚合物方面有所不同。根据早期1/2期数据，它们在大多数患者中似乎都能很好地控制湿性AMD疾病约6个月或更长时间，同时具有良好的安全性。

总体而言，持续递送方法不仅有可能减轻治疗负担，还可能改善现实世界中的视力结果，因为任何持续递送方法对患者随访变化或错过预约都更具包容性。如果患者因健康问题错过一两次就诊，他们的视力可能不会受到太大影响，因为眼睛中仍然有一定程度的治疗效果来控制疾病。对于需要频繁抗VEGF生物制剂注射来控制疾病的患者，如果我们能在治疗维持阶段提供更持久的选项，那将是非常好的。对于TKIs，初步数据显示大多数患者可以延长到至少6个月。今年晚些时候和2027年初，我们将看到这两种药物候选物的所有3期研究结果。我称其为TKIs之年。

Vajzovic博士：研究人员在这些可能上市的新疗法面前面临哪些挑战？

Avery博士：首先是炎症。我们的早期药物令人惊讶地温和，几乎没有太多炎症，我们一直很幸运。随着我们使用第二代药物和更高浓度发展我们的疗法，我们开始看到更多炎症。我们必须权衡治疗的益处与许多研究性疗法带来的炎症风险。

与手术视网膜下给药方法相比，玻璃体内基因疗法更令人担忧炎症，但权衡是在手术室与诊所注射之间。此外，公司正在开发更低的玻璃体内剂量以最小化炎症风险。

许多延长递送平台的第二个担忧是大分子的变性和聚集。如果聚合物是可溶解的，如水凝胶，患者可能会看到飞蚊症。这不是大问题，也不会阻止这些疗法的潜在采用，但这是需要考虑的因素。

第三个问题将是成本。原始抗VEGF药物的成本多年来已大幅下降，当新疗法上市时，这将是一个因素。此外，分级治疗和其他保险覆盖问题也将发挥作用，限制新药物的初始使用。

Regillo博士：随着我们进入更多选择的新时代，可能会在副作用方面面临潜在的权衡。例如，对于玻璃体内基因疗法，患者需要监测眼内炎症，并可能需要长期使用类固醇滴眼液来抑制炎症。其他需要手术程序给药的新型方法（如PDS或视网膜下基因疗法）可能会面临手术不良事件和相关安全问题。随着新选项的出现，与患者的对话将变得更加深入，以讨论具有非常不同风险-收益特征的更广泛的治疗选择。

Borkar博士：在考虑这些潜在新疗法的风险和收益时，我们还必须决定哪种治疗最适合每位患者，因为没有头对头数据。大多数试验数据与标准护理相比，我们不知道这些治疗中有多少相互比较，以及谁对一种治疗的反应比另一种更好。在试验环境之外生成这些数据将是一个挑战，以帮助我们了解哪些患者适合这些疗法。

Vajzovic博士：我们肯定需要更个性化的治疗策略和成像生物标志物，以了解哪种药物可能最适合每位AMD患者。

Vajzovic博士：湿性AMD领域还有哪些其他新型疗法正在研究中？

Regillo博士：我们继续通过使分子更小以获得更好的渗透性或更大的摩尔浓度、提高结合亲和力，或通过将药物与玻璃体凝胶的天然成分（包括硫酸乙酰肝素或透明质酸）结合等新机制来延长药物半衰期，从而调整VEGF-A阻断。还有新的或不同的作用机制。我们都熟悉法瑞西单抗，它既是VEGF-A又是血管生成素-2（Ang-2）阻断剂。其他公司正在探索增强的Ang-2阻断或直接Tie2刺激。白细胞介素-6也被探索为湿性AMD的靶点，WNT激动作用也被探索为单独或组合方法。

Avery博士：与Ang-2阻断相比，直接Tie2激动作用特别有趣，如MK-8748（Tiespectus，默克）；到目前为止，它在AMD中显示出非常好的效果，即使在Ang-1相对缺乏的情况下也能发挥作用。我也对研究抗纤维化药物或可能最小化脉络膜新生血管膜治疗后产生的萎缩的药物感兴趣。

似乎我们在抗VEGF药物方面的视觉改善已经达到了极限。在持久性方面还有改进空间，但要获得更好的视力，可能需要其他机制，如纤维化和萎缩，这些似乎在我们用抗VEGF药物停止渗漏后导致了大部分视力丧失。

Vajzovic博士：对于我们这些从事视网膜工作的人来说，这是一个非常激动人心的时期。重要的是，我们开始思考未来上市的所有这些疗法如何帮助我们更好地照顾我们的患者。

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