心肌梗死伴非阻塞性冠状动脉的诊断方案可行性及诊断率研究 - 心脑血管

摘要

背景

现行指南推荐采用结构化诊断方案来确定心肌梗死伴非阻塞性冠状动脉（MINOCA）的潜在最终诊断。然而，全面的诊断评估常受经济和时间限制，且真实世界数据较为稀缺。

目的

本研究旨在考察MINOCA在初始侵入性冠状动脉造影（ICA）之后的结构化诊断方案的诊断策略。

方法

这项前瞻性多中心队列研究纳入了2020年12月至2024年6月期间接受ICA的MINOCA患者。该方案采用逐步方法，推荐即刻进行光学相干断层扫描（OCT）以识别罪犯病变。左心室造影（LVA）或超声心动图用于筛查章鱼壶综合征（TTS）。若未发现明确诊断，则进行心脏磁共振（CMR）以区分局灶性心肌梗死与其他诊断，包括心肌炎、章鱼壶综合征和其他非缺血性心肌病。对于持续性心绞痛患者，考虑进行冠状动脉功能测试（CFT）。

结果

共纳入183例患者（60%为女性）。各项检查的诊断率分别为：OCT为19%（21/112），LVA和/或超声心动图为29%（32/112），CMR为62%（64/104），CFT为50%（1/2）。通过组合多种诊断方法，在183例患者中观察到诊断率逐步提高（单独OCT为11%，OCT结合LVA/超声心动图为29%，OCT、LVA/超声心动图和CMR结合为58%，再加上CFT为59%，P<0.01）。

结论

总之，采用多种诊断测试的结构化诊断方案可提高MINOCA诊断评估的诊断率，使59%的患者获得明确的最终诊断。

关键词

MINOCA/OCT/CMR/LVA/超声心动图/多模态

引言

心肌梗死伴非阻塞性冠状动脉（MINOCA）患者中，经常无法识别临床表现的明确病因。由于MINOCA与不良的长期预后相关，识别并治疗潜在病因非常重要。现行指南推荐遵循结构化诊断方案来确定MINOCA的潜在最终诊断。除初始侵入性冠状动脉造影（ICA）外，还包括即刻光学相干断层扫描（OCT）、左心室造影（LVA）、超声心动图、心脏磁共振（CMR）和冠状动脉功能测试（CFT）。OCT和CMR在MINOCA患者中的诊断率分别约为23%至46%和25%至33%。结合OCT与CMR具有额外价值，可使MINOCA最终诊断的诊断率达到58%至85%。然而，这些研究方案并不能反映临床实践，因为在实际工作中，后勤问题和时间限制可能会阻碍这两种技术的整合。此外，最大的多模态队列仅包含女性，可能无法代表临床实践。我们评估了在当代真实世界实践中MINOCA的逐步多模态诊断方案的可行性和诊断率。我们假设逐步方案可实现与整合所有模态的研究相当的诊断率。

方法

研究人群

本研究是在荷兰奈梅亨拉德堡德大学医学中心（Radboudumc）及两家转诊中心（Doetinchem的Slingeland医院和Boxmeer的Maashospital Pantein医院）进行的多中心前瞻性队列研究，时间从2020年12月至2024年6月。我们纳入了所有被诊断为MINOCA的连续患者。我们根据完成和审查初始ICA后确定的诊断选择患者。MINOCA定义为具有提示急性冠脉综合征（ACS）症状和/或心电图体征以及显著肌钙蛋白升高的临床表现，且在ICA时冠状动脉疾病非阻塞性，具体定义为任何主要心外膜血管狭窄<30%或30-70%且冠状动脉内生理学正常（图1）。排除具有明确替代病因的患者，包括自发性冠状动脉夹层的血管造影证据或败血症、中风、肺栓塞等明显的非心脏病因。根据涉及人体的医学研究法案（wmo），MINOCA登记册获得了Radboudumc医学伦理审查委员会的批准。

数据

收集并登记了人口统计学和临床特征，包括经典冠心病危险因素、心血管病史、ACS临床表现、家庭用药、实验室数据、多模态数据以及出院用药，使用CastorEDC（Castor，阿姆斯特丹，荷兰）进行管理。后续治疗由医生自行决定，但未进行方案化。KN和BY完全获取所有研究数据，并负责确保数据完整性和分析。支持本研究发现的数据可根据合理要求向通讯作者索取。

诊断工作流程

MINOCA的诊断方案于2020年在参与中心引入。图1展示了方案化的诊断工作流程。简而言之，对疑似ACS且在初始ICA后被诊断为MINOCA的患者，提出以下建议。首先，推荐对疑似罪犯或基质进行即刻三支血管OCT检查。考虑使用LVA和/或超声心动图筛查章鱼壶综合征。如果通过OCT/LVA/超声心动图未获得明确诊断，则推荐进行CMR。仅在门诊临床随访中出现持续性心绞痛时，才考虑CFT。

光学相干断层扫描

推荐在右冠状动脉、左前降支冠状动脉（LAD）和左回旋支冠状动脉中进行三支血管OCT成像，与之前描述的一致。实际执行由治疗心脏病学家自行决定。将OCT导管（Dragonfly，Abbott，芝加哥，IL）通过5-Fr或6-Fr引导导管尽可能远地推进到冠状动脉内。以自动回撤速度（36 mm/sec）进行成像。操作过程中由操作者进行帧对帧OCT分析。此外，OCT图像由独立研究者（RV和PD）在不知晓其他诊断结果的情况下进行回顾性评估和最终确定。将斑块破裂、斑块侵蚀、（红色或白色）血栓、爆发性钙化结节、自发性冠状动脉夹层和斑块内出血视为罪犯病变（图1）。分层斑块和内膜隆起（心外膜痉挛）进一步被视为MINOCA的基质（图1）。在每位患者和每次回撤水平上计算罪犯/基质的数量。在医疗报告中检查了未进行三支血管OCT的原因。

左心室造影/超声心动图

根据治疗介入心脏病学家的偏好进行LVA或超声心动图（图1）。LVA/超声心动图得出的参数包括左心室射血分数、局部室壁运动异常和章鱼壶综合征的诊断。

心脏磁共振

优选在索引事件后两周内进行CMR，以避免错过心肌炎的诊断。成像方案包括电影成像以评估左心室容积、计算射血分数和评估局部室壁运动异常、晚期钆增强（LGE）成像以评估心肌坏死，以及T2加权成像以检测心肌水肿。LGE图像分为缺血性、非缺血性或混合模式。通过CMR可识别的病因包括局灶性心肌梗死、心肌炎、非缺血性心肌病、章鱼壶综合征和其他心肌病（图1）。CMR结果来自专家验证的报告（RN）。

冠状动脉功能测试

CFT如前所述进行。CFT用于评估心外膜和/或微血管痉挛以及冠状动脉微血管功能障碍。使用冠状动脉内乙酰胆碱进行痉挛诱发，给予2、20、100和最大200 μg。根据冠状动脉血管运动障碍国际研究组标准诊断心外膜或微血管痉挛。通过基于热稀释的冠状动脉血流储备、微循环阻力指数评估冠状动脉微血管功能障碍。

统计分析

连续数据以均值±标准差或中位数（四分位区间）表示，视情况而定。我们使用Kolmogorov-Smirnov检验检查数据的正态分布。分类数据以n（%）表示。使用独立样本t检验评估具有正态分布的连续数据的组间差异，或使用非参数Mann-Whitney U检验，视情况而定。卡方检验用于分类变量。每项检查的诊断率计算为（阳性病例数/成像/检查总数）×100（%）。根据工作流程，按照OCT、LVA/超声心动图、CMR和CFT的顺序，在183名患者中计算总体诊断率。如果尽管已有诊断仍进行了多次检查，则在计算中省略重复的阳性检查和结果。P值<0.05被认为具有统计学意义。使用SPSS statistics 30（IBM Corp，阿蒙克，NY）和R版本4.4.3进行统计分析。

结果

研究人群和特征

共纳入183名被诊断为MINOCA的患者。患者特征见表1。在人口统计学特征方面，平均年龄为63±11岁，60%的受试者为女性。在临床表现方面，8%表现为ST段压低，16%表现为ST段抬高，4%表现为心脏骤停。

诊断成像和测试

OCT以最高频率61%（112/183）执行，其次是超声心动图55%（100/183）、LVA 11%（21/183）、CMR 57%（104/183）和CFT 1%（2/183）（表2）。3%（6/183）的患者未进行任何成像或检查，随后30%（55/183）的患者进行了一项成像/检查，46%（84/183）进行了两项，20%（36/183）进行了三项，1%（2/183）进行了四项。关于血管内成像和无创成像的组合，在38%（69/183）的患者中进行了OCT与CMR，在49%（89/183）的患者中进行了OCT与CMR或LVA/超声心动图。

光学相干断层扫描

在进行OCT的患者中，单支血管OCT在60%的患者中执行，双支血管OCT在29%中执行，三支血管OCT在11%中执行，共产生168次OCT回撤（表3）。未发生围手术期并发症。LAD最常用于OCT成像，并且与心电图提示的缺血区域最常匹配（表3）。除医生自行决定外，已诊断的非冠状动脉疾病（如章鱼壶综合征）主要是未进行OCT的主要原因。OCT在男性中执行频率高于女性（73%对53%，P<0.01）。

在每位患者分析中，OCT在19%（21/112）的患者中识别出罪犯病变（图2）。其中两名患者随后接受了经皮冠状动脉介入治疗。当考虑分层斑块或内膜隆起作为MINOCA的基质时，OCT在32%（36/112）中揭示了罪犯/基质（图2）。在每次回撤分析中，分层斑块作为基质最常见（图2）。罪犯/基质最常在LAD中识别（补充表1）。随着OCT成像血管数量的增加，罪犯/基质识别率数值上增加，但无统计学意义（单支血管30%对双支血管30%对三支血管50%，P=0.16）。

左心室造影/超声心动图

总计，21名患者中的10名（48%）通过LVA被诊断为章鱼壶综合征，100名患者中的26名（26%）通过超声心动图被诊断（表4）。如果排除重复成像的病例，LVA/超声心动图对章鱼壶综合征的诊断率为29%（32/112）（表4）。与没有OCT的患者相比，有OCT的患者接受LVA/超声心动图的可能性较低（P<0.01），并且在有LVA/超声心动图和有OCT的患者之间未发现诊断重复。女性性别对章鱼壶综合征的患病率显著高于男性（男性9%对女性44%，p<0.001）。

心脏磁共振

在104名进行CMR的患者中，46名患者（44%）在14天内进行了CMR（表5）。在排除通过OCT或LVA/超声心动图获得诊断的患者后，66%的患者进行了CMR。CMR结果显示37%的患者T2上有心肌水肿，57%有LGE（表5）。总计，使用CMR在62%（64/104）的患者中识别出潜在诊断，其中局灶性心肌梗死最常见（28%）（表5）。在LGE呈缺血模式且在CMR前进行OCT的患者中，81%（22/27）显示21个罪犯（不包括内膜隆起或分层斑块）和1个基质（分层斑块）。CMR在两名既往有心肌梗死病史的患者中显示新发展的梗死区域。在这两名患者中，一名在OCT上显示新发展的自发性冠状动脉夹层，另一名显示新的斑块内出血。关于心肌炎，CMR检查在两周内进行的患者中比例为9%，而在两周后进行CMR检查的患者中为17%。

诊断方案的诊断率

我们在当代实践中对每项测试的诊断率进行了总结（图3A）。2名接受CFT的MINOCA患者中有1名（50%）显示心外膜痉挛。总诊断率如图3B所示。在全部183名患者中观察到诊断率增加（仅OCT为11%对OCT和LVA/超声心动图为29%对OCT、LVA/超声心动图和CMR为58%对添加CFT为59%，P<0.01）。当将OCT衍生的基质（内膜隆起和分层斑块）添加到结果中时，确认了诊断率的类似增加（补充图1）。随着诊断成像/测试数量的增加，诊断率提高（补充图2）。最终诊断总结见补充表2。关于诊断方案的诊断率，与性别无关（男性64%对女性61%，P=0.69）。我们强调，对于个体和总诊断率，诊断方案并未在所有患者中完全完成。在32名接受OCT+LVA/超声心动图+CMR诊断的患者中，诊断率从仅OCT的22%增加到OCT+LVA/超声心动图的31%，再到OCT+LVA/超声心动图+CMR的75%。

出院用药

在两组患者中，一线心血管疾病药物（如P2Y12抑制剂、β受体阻滞剂和肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂）存在显著差异：基于成像/测试无明确诊断的患者和有最终诊断的患者（图4）。这些药物更常用于有最终诊断的患者（图4）。关于药物变化，除SGLT2抑制外，无性别差异（P=0.02）。图5显示了一例具有多模态成像的代表性病例。基于OCT衍生的右冠状动脉内膜下血栓和LGE图像中下壁的局灶性心肌梗死（图5），该患者延长了阿司匹林加P2Y12抑制剂的抗血小板治疗。

讨论

MINOCA的多模态诊断方案

最新指南建议在初始ICA之后遵循结构化诊断方案，以寻求MINOCA的潜在诊断。建议的诊断包括OCT用于检测冠状动脉罪犯，LVA/超声心动图主要用于筛查章鱼壶综合征，以及CMR用于区分缺血性和非缺血性病因，以及CFT用于评估冠状动脉血管运动功能障碍。迄今为止的开创性研究报道了OCT和CMR组合对识别MINOCA可能病因的一定诊断率。然而，关于将结构化诊断方案纳入当代实践的整体诊断率知之甚少。根据我们的本地方案，我们纳入了183名被诊断为MINOCA的连续患者。此外，最大的MINOCA多模态队列研究仅包含女性。在我们的183名MINOCA患者队列中，60%为女性，我们的逐步方案的诊断率较高，与之前的研究相当。除了OCT和CMR的组合外，LVA/超声心动图还具有增量诊断价值。值得注意的是，OCT执行率存在显著的性别相关差异（男性73%对女性53%）。这种性别差异值得关注，可能由解剖因素如较小和迂曲的冠状动脉解释。此外，可能因怀疑章鱼壶综合征而省略了OCT。

关于可行性，我们确定了几个潜在的改进。首先，并非所有患者都进行了OCT，即使进行了，也并非经常在所有三支动脉上进行。我们证明，当对多支动脉进行成像时，诊断率会提高。其次，在通过OCT/LVA/超声心动图未识别出明确诊断的病例中，并非总是进行CMR。当进行CMR扫描时，大多数发生在两周后。这可能反映了当前的医疗保健状况，考虑到所有其他MRI适应症，很难在两周内安排CMR。先前研究表明，CMR的诊断价值随时间推移而降低，主要是由于水肿检测缺失。例如，心肌炎的诊断率相对低于先前的荟萃分析研究（31-34.5%）。然而，荟萃分析中使用的诊断率范围从4%到70%。这种广泛范围可能不仅由CMR的时间变化解释，还由参与者特征的变化解释。在以下对不同诊断方式的讨论中，我们强调每种方式的诊断率反映了其在我们诊断方案中的使用。它不一定反映每种方式的实际诊断率，因为它们并非在所有患者中执行。

OCT的作用

OCT在识别MINOCA中的罪犯方面起着关键作用。先前报道的多模态队列研究将可能的罪犯病变定义为斑块破裂、无斑块破裂的血栓、自发性冠状动脉夹层、斑块内出血、分层斑块和内膜隆起（心外膜痉挛）。该多模态队列报告OCT单独的诊断率为46%（67/145），而在我们的队列中为32%（36/112）。从定义中排除分层斑块和内膜隆起基质后，OCT的诊断率降至19%（21/112）。虽然分层斑块也被确定为复发性ACS的潜在预测因子，但它可能不是急性临床表现的明确原因。除了上述罪犯外，我们在定义中还包括了斑块内出血。斑块内出血已成为MINOCA的潜在机制，但尚未通过相应的组织学得到充分验证。这些新特征可能需要专业知识进行准确解释。尽管OCT具有潜在价值，但对OCT图像解释的不熟悉可能会阻碍其充分利用。人工智能辅助的图像解释可能有助于提高罪犯病变的识别率。

如上所述，并非所有患者都进行了三支血管OCT成像。这可能从物流角度解释，因为OCT图像解释耗时且需要专业知识。此外，操作者的偏好可能受血管造影异常（模糊、非阻塞性病变）和心电图异常的影响。LAD在三支主要冠状动脉中最常用于OCT成像，因为该血管最常与心电图提示的缺血区域匹配。因此，罪犯/基质最常在LAD中识别。这些结果表明，心电图可能是确定启动OCT成像血管的有用工具。随着成像血管数量的增加，机制识别率提高，但无统计学意义。需要进一步研究以确定在MINOCA中追求罪犯/基质时，是否更倾向于特定血管的OCT而非三支血管OCT。

LVA/超声心动图的作用

关于CMR在MINOCA中诊断作用的汇总分析表明，章鱼壶综合征占MINOCA病例的10%。尽管具有诊断价值，但CMR通常在初始表现后数天安排，这可能导致章鱼壶综合征的漏诊。因此，LVA/超声心动图具有理论上的额外价值。确实，我们的队列证实了LVA/超声心动图对章鱼壶综合征的高诊断率（29%）。我们观察到，与没有OCT的患者相比，有OCT的患者接受LVA/超声心动图的可能性较低，并且在有LVA/超声心动图和有OCT的患者之间未发现诊断重复。这些结果表明LVA/超声心动图在MINOCA中具有合理的诊断作用。

心脏磁共振的作用

由于其组织表征和识别潜在机制的能力，CMR已成为MINOCA建议诊断工具中最重要的方式之一。它在最新的ACS指南中获得了IB类推荐。一项回顾性队列研究表明，CMR能够确定74%的最终诊断。我们的队列显示了类似的62%的诊断率。心肌梗死最常被诊断，与先前队列的发现一致。重要的是，LGE呈缺血模式的患者中有81%显示OCT衍生的罪犯/基质，突显了LGE研究在确定MINOCA最终诊断方面的高准确性。CMR单独识别了34%的非缺血性病因（如心肌炎），这是其他方式无法可靠实现的任务。鉴于这些诊断作用，对于没有明确诊断的患者，CMR至关重要。CMR的新方法，如高分辨率LGE，可能为进一步提高其诊断准确性带来希望。

我们注意到，在我们的当代队列中，尽管有这些发现和ESC建议，但CMR并未系统地执行，而仅在57%的患者中执行。这可能由逐步方法解释，其中OCT、LVA和超声心动图在诊断轨迹中较早考虑。然而，它强调了改进MINOCA护理和物流的必要性。

冠状动脉功能测试

基于CFT对冠状动脉血管运动异常进行分型，对于难治性心绞痛和非阻塞性冠状动脉疾病的患者至关重要。有一项前瞻性研究可用于评估CFT在MINOCA中的预后相关性。在80名连续MINOCA患者中，46%对心外膜痉挛或微血管痉挛测试呈阳性。在我们的方案中，CFT仅限于有持续性心绞痛的患者，结果只有两名患者接受了CFT。其中一名患者通过乙酰胆碱诱发了心外膜痉挛。

临床意义和未来展望

最近，心肌梗死伴非阻塞性冠状动脉患者精准医学的预后价值（PROMISE）试验表明，基于全面诊断评估的病因导向治疗改善了心绞痛相关的健康状况。然而，这项标志性研究因缓慢入组而受阻，反映了广泛诊断方案的困难。我们当前的研究展示了MINOCA中替代逐步多模态诊断方案的诊断价值。它也反映了当代实践，并揭示了诊断过程可以在物流方面改进的地方。现有数据中缺失的一个重要方面是诊断的相关成本。特别是对于较小和非专家中心，成本可能是重要因素，需要关于不同方案成本效益的数据。此外，虽然MINOCA的大多数数据集中在诊断过程和诊断率上，但PROMISE试验首次表明病因导向治疗可改善患者的心绞痛结局。这强调了需要进行额外研究，评估MINOCA中的心绞痛结局和主要不良心血管事件（MACE），同时考虑不同诊断策略的成本效益。最新的ESC ACS指南推荐MINOCA的诊断方案。尽管提到了血管内成像和血管内成像作为考虑的诊断方式，但仅推荐了CMR。我们的诊断方案推荐所有这些方式。尽管仍未明确，但确定最终诊断可能有助于治疗医生在出院时调整用药。

研究局限性

有几个局限性值得关注。首先，成像和测试执行完全由医生自行决定。在临床实践中，一旦通过OCT或LVA/超声心动图建立了明确诊断，通常不会进行后续CMR扫描，因为认为没有必要。并未总是按照方案进行完整的多模态成像和测试，可能导致总体诊断率被低估。此外，关于除OCT外的检查，省略诊断的原因在医疗记录中未充分说明，因此细节尚不清楚。然而，本研究的目的是考察真实世界临床实践中的诊断策略，其中诊断评估受到时间和资源限制。其次，不完整的成像和测试可能会损害每种方式的诊断价值。这包括少于两到三支血管的血管内OCT、CMR使用有限以及在两周后进行CMR。此外，即使在章鱼壶综合征患者中，也应考虑对LAD和CMR进行检查，因为前壁心肌梗死可能伪装成章鱼壶综合征。第三，考虑到数量较少，CFT的临床意义需要在未来研究中确定。CFT的低百分比可归因于我们的症状为基础的临床选择，而PROMISE试验要求按方案强制进行CFT。此外，我们的研究早于PROMISE，在该研究中证明了对心绞痛的有益效果。最后，我们的诊断方案不包括用于筛查冠状动脉（矛盾）栓塞的诊断。未来研究应纳入这一关键方面，以提供更全面的分析。