性别、激素与脑血管功能：从发育到疾病
引言
本节详细阐述了血脑屏障(BBB)和神经胶血管单元(NVU)在维持脑功能中的重要性。它描述了BBB从胚胎发生到出生后发育的形成过程，重点介绍了血管发生、血管生成和屏障形成等关键过程。它还提到了NVU中各种细胞类型的作用，包括脑内皮细胞(BECs)、周细胞、星形胶质细胞、小胶质细胞和神经元。此外，它指出适当的NVU组装和血管完整性对维持整个生命周期中的神经元活动和行为调节至关重要。最后，它指出脑血管功能障碍与精神分裂症、自闭症谱系障碍(ASD)和注意缺陷多动障碍(ADHD)等神经发育障碍相关，而性激素可能在脑血管发育和相关障碍中发挥作用。
性激素与脑血管功能
下丘脑-垂体-性腺(HPG)轴调节性腺激素的产生。性腺激素可以在大脑内源性产生或通过BBB扩散。在女性中，孕激素和雌激素占主导地位，而在男性中，睾酮等雄激素是主要效应物。这些激素可以以年龄和剂量依赖的方式调节血管生成、BBB通透性和血管张力。雌激素以其对血管的保护作用而闻名。脑血管表达激素受体，但这些受体在脑发育过程中的功能作用尚未明确定义。脑血流量(CBF)存在性别差异，雌激素可能通过一氧化氮合酶(NOS)在调节CBF中发挥作用，但这种关系需要进一步检查。
性激素、血管生成与屏障形成信号：脑血管发育中性别特异性机制的当前认知与假设
VEGF对胚胎血管生成和神经发生至关重要。性激素在大脑中具有直接的血管生成特性，如体外和成年动物研究所示，但它们对发育中大脑的影响在很大程度上尚未探索。VEGF信号还调节少突胶质细胞前体细胞(OPCs)等其他细胞类型的功能。Wnt/β-连环蛋白通路对BBB成熟很重要，但尚未报道关于BBB发育中该通路的性别差异。然而，一些证据允许对BBB发育背后的性别特异性机制提出假设，例如Wnt4在性别决定中的作用及其与BBF形成的潜在联系。Wnt通路调节因子Dkk1可能也与胎儿发育期间雌激素介导的LRP6调节相关，但需要更多研究。
性激素、脑血流量与血管生成：揭示自闭症谱系障碍中的性别差异
ASD在男性中的患病率更高。几种理论试图解释ASD诊断和患病率中的性别差异。产前睾酮暴露、芳香化酶表达降低以及雌激素/ER表达减少与ASD相关。脑血管缺陷参与ASD的病理生理学，有证据表明，具有ASD相关基因缺失的雄性小鼠脑血流量(CBF)减少、神经血管解偶联以及皮质血管成熟延迟。外周血管生成标志物可能对女性ASD诊断具有参考价值。VEGF和Wnt通路在ASD中可能失调，性激素可能有助于该疾病的性别二态性特征，但需要更多研究来理解具体机制。
性激素、脑血流量与血管生成：揭示注意缺陷多动障碍(ADHD)中的性别差异
ADHD影响儿童，通常持续到成年期。它在男性中的患病率更高，性激素可能是症状表现性别差异的基础。高产前睾酮水平可能是一个风险因素。ADHD与脑血流量(CBF)减少相关，能量不足假说提出CBF的改变导致大脑能量不足，从而导致行为障碍。雄性啮齿动物的临床前研究表明VEGF信号在ADHD中的作用，雄激素可能影响雄性大鼠的VEGF信号。与Wnt相关的基因变异在ADHD中可能是性别特异性的，雌激素可能调节相关受体，但需要更多研究来了解性激素如何影响BBB发育和ADHD的临床表现。
结论与未来展望
最近描述了脑血管对ASD和ADHD病理生理学的贡献。鉴于这些障碍中的性别差异，研究BEC发育和BBB成熟中的性别介导过程非常重要。该领域大多数临床前研究都在雄性动物中进行。产前性激素暴露与ASD和ADHD相关，但激素对脑发育的影响很复杂。本综述强调了关于性激素在BBB形成和脑血管发育中作用的知识空白。建议的机制包括VEGF和Wnt-β-连环蛋白通路以及区域CBF，特别是在ASD和ADHD的背景下，未来研究应进一步探索这些假设，以开发神经发育障碍的潜在筛查工具和治疗方法。
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