塞维利亚生物医学研究所（IBiS）的一个研究团队发现了一种新的分子机制，解释了Ewing肉瘤（一种主要影响儿童和青少年的侵袭性骨癌）对伊立替康等特定化疗药物高度敏感的原因。该研究成果发表在《癌基因》期刊上，为治疗此类癌症开辟了更具个性化和有效性的策略。
该研究由Enrique de Álava教授和Fernando Gómez-Herreros教授领导，他们在IBiS中紧密合作。两位教授共同指导了José Joaquín Olmedo-Pelayo的博士论文，Olmedo-Pelayo是该论文的第一作者，研究还涉及多个国内外领先机构。
分子阿喀琉斯之踵
Ewing肉瘤的特征是一种非常特定的基因改变：EWSR1和FLI1基因的融合。这会产生一种致癌嵌合蛋白，称为EWS::FLI1。这种融合不仅启动并维持肿瘤生长，还破坏关键的细胞过程。
在这项研究中，研究人员发现EWS::FLI1会捕获一种关键蛋白DHX9，阻碍其在解决称为R-loop的特定DNA/RNA结构中的自然功能。这导致这些结构在肿瘤细胞中积累，引起基因组不稳定性、复制应激和细胞死亡，特别是在使用伊立替康（一种在细胞中诱导高水平R-loop的拓扑异构酶I抑制剂）治疗后。
"我们发现Ewing肉瘤中存在一种可被治疗利用的特定脆弱性。R-loop解决机制的这种改变不仅解释了对伊立替康的敏感性，还提示了与ATR抑制剂的新联合疗法，可能提高治疗效果，"IBiS研究员、该研究的高级合著者Gómez-Herreros解释道。
临床应用
除了发现的生物学价值外，这些发现还具有直接的临床潜力。首先，研究人员观察到DHX9高水平与较差的预后相关，这表明它可用作预测治疗反应的生物标志物。其次，阻断EWS::FLI1和DHX9之间的相互作用会降低累积的基因损伤并产生对伊立替康的耐药性，这强化了该相互作用的功能相关性。
"这项研究帮助我们理解为什么一些Ewing肉瘤患者对伊立替康等药物反应特别好。但最重要的是，它为我们提供了线索，以更好地对患者进行分层，并设计更具理性、针对性的联合疗法临床试验，"de Álava说道，他是Virgen del Rocío大学医院病理科主任，也是IBiS分子病理学研究小组（专注于肉瘤和其他肿瘤）的负责人。"对于如此复杂和侵袭性的肿瘤，治疗的更高精确度可能会对生存率产生真正的影响。"
该研究是多学科和机构间成功合作的典范。除了塞维利亚的de Álava和Gómez-Herreros团队外，参与研究的还有来自CIBERONC、Carlos III健康研究所、Sant Joan de Déu医院、瓦伦西亚肿瘤研究所、瓦伦西亚大学、德国癌症研究中心（DKFZ）、海德堡Hopp儿童癌症中心、博洛尼亚IRCCS Rizzoli骨科研究所和海德堡大学等机构的研究人员。
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