非小细胞肺癌治疗新突破：JAK2抑制剂进入武器库
作者：凯尔·多尔蒂（Kyle Doherty）
事实核查：托尼·贝拉贝，公共卫生硕士（Tony Berberabe, MPH）
JAK2抑制剂和双特异性抗体等创新疗法在克服非小细胞肺癌免疫治疗耐药性方面展现出良好前景。
尽管多项III期临床试验未能改善经历免疫治疗后疾病进展的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的标准治疗（SOC），但JAK2抑制剂、双特异性抗体和癌症疫苗等新方法未来可能提供新的治疗途径，霍辛·博尔加伊（Hossein Borghaei）博士表示。
“基于小型研究，我们对可预期的免疫治疗耐药机制类型有了相当一致的认识，”博尔加伊在第26届国际肺癌大会的演讲中表示，“这些机制可能是癌细胞依赖性的、免疫相关的，和/或宿主相关的。”
博尔加伊是宾夕法尼亚州费城福克斯蔡斯癌症中心（Fox Chase Cancer Center）胸部肿瘤医学科主任、免疫监测设施联合主任、格洛丽亚和埃德蒙·M·邓恩胸部肿瘤学讲席教授，以及血液肿瘤学系教授。
克服免疫治疗耐药性
博尔加伊在演讲中首先介绍了前瞻性III期Pragmatica-Lung（SWOG S2302）研究（NCT05633602）的数据。该研究评估了雷莫芦单抗（Cyramza）联合帕博利珠单抗（Keytruda）对比标准治疗（SOC）用于既往接受过免疫治疗的IV期或复发性NSCLC患者的疗效。
研究结果显示，接受联合治疗的患者（n=419）与标准治疗组患者（n=419）相比，在总生存期（OS）方面未获得显著获益（风险比[HR]，0.99；95%置信区间[CI]，0.81–1.22；P=0.46）。“该研究中实验组的总生存期相比SOC化疗并未显著改善。这可能不是一个好策略，”博尔加伊评论道。
他指出，双特异性抗体已显示出一些令人鼓舞的疗效信号。III期HARMONi-A研究（NCT05184712）数据显示，新型PD-1/VEGF双特异性抗体伊沃西单抗（ivonescimab）联合化疗相比安慰剂联合化疗，显著改善了非鳞状NSCLC患者的无进展生存期（PFS）。联合治疗组（n=161）的中位PFS为7.1个月（95% CI，5.9–8.7），而安慰剂组（n=161）为4.8个月（95% CI，4.2–5.6；HR，0.46；95% CI，0.34–0.62；P<0.001）。9个月PFS率分别为37.9%和18.3%。
博尔加伊随后讨论了一项II期研究（NCT03425006）中JAK抑制与抗PD-1疗法联合用于NSCLC的数据。该试验结果显示，PD-L1表达水平≥50%的初治转移性NSCLC患者接受帕博利珠单抗联合选择性JAK1抑制剂伊塔西替尼（itacitinib）治疗（n=21），12周总体缓解率达62%。在中位随访27.6个月时，中位PFS为23.8个月（95% CI，4.9–未达到），缓解持续时间中位数未达到。
“这些数据表明，如果你在检查点抑制剂启动免疫系统后适时给予JAK抑制剂……就能获得临床获益，”博尔加伊评论道。
关于癌症疫苗，博尔加伊表示，与未能产生积极数据的上一代疫苗相比，新一代制剂更具前景。I期试验（NCT04911166）数据显示，瘤内腺病毒-IL-12联合阿替利珠单抗（Tecentriq）在免疫治疗后进展的转移性NSCLC患者中安全且具有潜在临床获益。
在中位随访22个月时，接受联合治疗的患者（n=12）疾病控制率为50%，中位PFS为2个月，中位总生存期（OS）为10.5个月。
此外，治疗性癌症疫苗OSE2101正在III期ARTEMIA研究（NCT06472245）中与多西他赛（docetaxel）对比，用于治疗对免疫治疗产生继发性耐药的转移性NSCLC患者。该研究的主要终点是总生存期。
博尔加伊在演讲总结中进一步探讨了双特异性抗体在克服NSCLC患者免疫治疗耐药方面的潜在作用。“当同时靶向多个肿瘤抗原时，生物学上会发生某些变化。目前的方法相比标准治疗可能只是渐进式改进，但随着我们深入了解这些药物的作用机制并精准靶向正确抗原，这可能是未来的方向。”
I期a/1b研究（NCT05460767）数据显示，双特异性抗体IBI363治疗既往接受过免疫治疗的晚期NSCLC患者取得了令人鼓舞的疗效。在中位随访11.3个月（95% CI，10.3–11.6）时，接受3 mg/kg剂量的非鳞状疾病患者（n=31）中位PFS为9.3个月（95% CI，6.2–11.7）；中位OS未达到（95% CI，10.4–未达到），12个月OS率为70.9%。在中位随访10.1个月（95% CI，6.1–11.2）时，EGFR野生型疾病患者的中位PFS为5.6个月（95% CI，3.1–9.4），中位OS未达到（95% CI，9.4–未达到），12个月OS率为71.6%（95% CI，45.9%–86.6%）。
“不幸的是，在III期试验中我们尚未在超越标准治疗方面取得重大进展，但我强调的这些研究和理论依据，我认为代表了前进方向，”博尔加伊总结道。
参考文献：
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