2006年，一支化学家团队启动项目，研究土壤细菌天蓝色链霉菌如何产生抗生素亚甲基霉素A。当时他们未曾料到，这项研究将导向一种全新抗生素的发现——测试表明，该化合物在对抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）等耐药超级细菌时，效力比原始抗生素高出100倍。
"这真是个意外发现，"联合首席作者、英国华威大学化学系与澳大利亚莫纳什大学生物医学发现研究所的格雷格·查利斯教授在新闻稿中表示。团队研究成果已发表于《美国化学会杂志》。
查利斯解释道："这一发现为抗生素研发提出了新范式。通过识别和测试多种天然化合物合成路径中的中间产物，我们或许能找到更具抗耐药性的强效新抗生素，助力抗击抗菌素耐药性。"
隐藏在眼前的抗生素
研究人员最初聚焦于天蓝色链霉菌产生亚甲基霉素A的过程，详细分析每个阶段，并通过系统删除相关酶的基因来确定其对亚甲基霉素产量的影响。在此过程中，他们发现了多种中间分子，后续经抗菌活性测试证实其效果。
"亚甲基霉素A最初发现于50年前，虽经多次合成，但似乎从未有人测试过其合成中间体的抗菌活性！"查利斯表示。测试显示，中间体前亚甲基霉素C内酯对抗革兰氏阳性菌的活性比亚甲基霉素A高出两个数量级（即100倍）。尤为重要的是，它对导致MRSA和万古霉素耐药肠球菌（VRE）的两种细菌（金黄色葡萄球菌和粪肠球菌）均有效。
联合首席作者、华威大学助理教授路娜·阿尔哈拉夫博士称，从自1950年代起就被研究的细菌中发现新抗生素是"真正的惊喜"。她指出研究有两大方向：一是评估其作为抗生素的潜力，确定是否具备可行的药物候选资格；二是深入探究前亚甲基霉素C内酯的活性，判断能否从其他中间体中识别潜在抗生素。
"这促使我们可能开辟全新研究方向，开始更关注其他抗生素的中间体，观察它们是否具有这种增强活性，"阿尔哈拉夫表示。未参与该研究的英国牛津大学化学教授克里斯托弗·斯科菲尔德强调了此项工作的意义，指出亚甲基霉素等分子是重要抗生素，"近年来相比更大、更易研究的天然产物可能被低估了"。
"关键在于，作者证明了两种生物合成中间体的活性显著高于亚甲基霉素A本身，"斯科菲尔德补充道。
抗击抗菌素耐药性之战
就在不久之前，一个小伤口都可能危及生命——败血症、肺炎、淋病等许多疾病尚无有效疗法。真正的首种抗生素直到1920年代才被发现，当时亚历山大·弗莱明意外（与查利斯团队相似）发现了青霉素，即便如此，青霉素直到1940年代才广泛应用。
不足百年，抗菌素耐药性已成为最严峻的公共卫生威胁之一。世界卫生组织（WHO）数据显示，2019年该问题直接导致全球超百万人死亡。上月，WHO发布报告警告，因"稀缺与创新不足"的双重危机，"抗生素研发管线中候选药物过少"。尽管前亚甲基霉素C内酯远未达到上市标准（下一步将进行临床前测试），研究人员仍将其描述为"开发新型抗生素以对抗抗菌素耐药性的 promising 起点"。
"令人欣慰和有趣的是，我们看到即便在自以为已完全理解的系统中，新发现仍在持续涌现，探索永无止境，"华威大学生命科学系联合首席作者克里斯托夫·科雷教授表示，"我确信还有更多内容等待我们理解与发掘。"
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