正如癌症治疗中常见的情况，许多患者能够从治疗中获益一段时间。肿瘤活性降低，扫描显示改善，患者寿命在一定时期内延长。然而，在获得初步疗效后，患者通常会比医生预期更快地对治疗产生耐药性。
梅奥诊所的研究人员认为，这种治疗失败现象可能是由于治疗开始后很快产生的药物耐药性所致。
根据新发表的研究结果，卵巢癌细胞在暴露于PARP抑制剂（一种常用于治疗卵巢癌的药物）后会立即激活保护机制。通过阻断这种保护机制的早期激活，科学家证明可以提高PARP抑制剂治疗的疗效和持续时间。
PARP抑制剂目前是高级别浆液性卵巢癌的标准治疗方案，这是最常见且最致命的卵巢癌亚型。超过一半的这类肿瘤存在DNA损伤反应通路缺陷，通常涉及BRCA1或BRCA2，对PARP抑制剂治疗特别敏感。
然而，许多患者在初步反应后癌症会复发。大约三分之一的病例能获得长期缓解，而大多数患者在4至16个月内复发。
癌细胞的早期生存反应
梅奥诊所团队的研究重点是治疗的最早阶段，即在细胞形成基因耐药性之前。
"这项研究表明，癌细胞激活生存程序并不总是随时间逐渐发展的；相反，癌细胞能够对初始治疗做出反应而激活这些程序，"梅奥诊所肿瘤学研究员、该研究的高级作者Arun Kanakkanthara博士说。
研究人员对这种初始反应感兴趣，因为靶向它可能大大提高现有治疗的疗效，并可能降低产生耐药性的可能性。研究显示，PARP抑制剂会增加经治疗的卵巢癌细胞中转录因子FRA1的水平。FRA1负责上调为卵巢癌细胞提供在应激条件下生存机制并防止凋亡（细胞死亡）的基因。
根据实验室研究，FRA1水平在治疗后很快升高，并在治疗后三天内保持升高。研究人员发现，如果使用基因编辑方法降低FRA1水平，经治疗的癌细胞对PARP抑制剂的敏感性增加，并经历更多凋亡。因此，FRA1被认为是由治疗干预引发的适应性生存反应的重要组成部分。
药物组合策略
接下来的问题是，是否有现有药物可以破坏这种适应性生存机制。研究人员测试了布加替尼（brigatinib），一种用于肺癌治疗的已获批ALK抑制剂。他们预期该药物会影响几种参与癌细胞生存的细胞信号通路。他们还预期它将与奥拉帕利（olaparib）、鲁卡帕利（rucaparib）和尼拉帕利（niraparib）等PARP抑制剂成功组合，与单独使用任一药物相比，在多种卵巢癌细胞系中产生更显著的影响。
当布加替尼与一种PARP抑制剂联合给药时，这种组合在多种卵巢癌细胞系中比任一单独药物具有更强的效果。此外，这种协同效应发生在已确定具有或不具有同源重组修复缺陷的卵巢肿瘤中，以及对PARP抑制剂或铂类化疗产生耐药性的肿瘤中。
值得注意的是，当在实验室中对非癌性人输卵管细胞测试双重疗法时，该组合对健康人细胞没有不良影响。这一发现表明，由于癌细胞的特定生物学特性，它们对治疗特别敏感。
双通路抑制机制
布加替尼在此情况下有效的理由是有依据的。布加替尼不是通过传统的DNA损伤修复通路起作用，而是同时抑制焦点粘附激酶（FAK）和EPHA2信号分子。研究结果表明，这两条通路共同作用。
这两种信号分子在卵巢癌中通常过表达，与不良生存预后相关。布加替尼迅速降低了FAK和EPHA2的激活水平，在某些情况下治疗后一小时内即可降低。因此，同时抑制这两条通路至关重要。
当两条通路都没有被阻断时，结果不理想。然而，当两条通路同时被抑制时，肿瘤细胞更难以防御损伤，对PARP抑制剂变得更加敏感。
这些数据表明，这两条通路是相互关联的，并导致额外的下游效应。阻断两条通路会停止Akt和ERK信号传导，导致FRA1水平降低。这种损害降低了癌细胞在治疗期间适应的能力，导致肿瘤细胞死亡增加。
动物模型研究结果
实验室数据并不总是能转化为模拟卵巢癌患者的动物模型系统。因此，研究小组使用卵巢癌的患者来源异种移植小鼠模型评估了双重治疗的益处。检查了七种代表多种遗传背景的不同卵巢癌异种移植模型，包括含有BRCA突变或其他DNA修复缺陷的模型，以及对PARP抑制剂产生耐药性的模型。
布加替尼和PARP抑制剂的联合治疗与每种单独药物相比，产生了更大的肿瘤缩小。接受联合治疗的小鼠比接受单一药物治疗的小鼠存活时间更长。在大多数研究中，联合治疗似乎与显著的毒性无关，除了偶尔出现的过度体重减轻。
研究结果还表明，并非所有模型都表现出相同的治疗反应。缺乏同源重组缺陷的肿瘤的动物对联合治疗没有表现出显著益处。这一结果表明，卵巢癌在治疗指征方面表现出广泛的生物学变异性。然而，在某些情况下，数据中注意到一种模式，表明靶向早期生存反应对某些病例产生了改善的治疗效果。
患者选择的潜在生物标志物
作者试图确定可能有更大治疗反应的患者。他们发现，表现出FAK和EPHA2相对高水平的肿瘤模型往往对组合表现出强烈反应。对癌症基因组图谱数据库的搜索支持了这一观察。
FAK和EPHA2共同过表达的患者似乎在高级别浆液性卵巢癌中是生存的负面预后因素。因此，FAK和EPHA2蛋白表达可能提供一种方法，用于识别纳入测试组合治疗的试验设计的患者。
Weroha博士总结道："卵巢癌研究和治疗中一直存在的挑战是耐药性。Kanakkanthara小组的见解和知识以及我的临床经验共同支持了旨在靶向正在发展的耐药性的临床前工作，而不是等待它发展后再进行治疗。"
"这有望改善患者预后。"
局限性和未来研究方向
本文的研究结果基于使用卵巢癌体外和体内模型的临床前研究。它们不能完全代表人类肿瘤的复杂性。因此，作者指出，未来需要进行临床研究，以验证FAK和EPHA2表达高水平是否表明高级别浆液性卵巢癌女性对组合治疗有增强的反应可能性。
作者还计划进行首次人体试验，以评估布加替尼与PARP抑制剂联合用于高级别浆液性卵巢癌女性的安全性和有效性。如果试验成功，这种组合方法可能提供额外的潜在优势。
布加替尼已获得美国食品药品监督管理局批准用于治疗难治性非小细胞肺癌患者，这可能比全新的化学实体减少临床开发所需的时间。
研究结果已在线发表在《科学·转化医学》杂志上。
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