研究人员发现，新抗生素筛选系统对夫西地酸和利福平都敏感。这两种已存在的药物在细菌RNA合成过程的不同阶段抑制该过程。图片来源：Anton Izzy等/《国际分子科学杂志》
斯科尔科沃科学技术研究院(Skoltech)和俄罗斯其他科学中心的研究人员开发了一种报告系统——一种用于筛选潜在新抗生素的工具，能够选择出干扰革兰氏阴性细菌RNA合成的药物化合物。其中包括多重耐药的铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)，这是一种危险的病原体，会导致医院获得性感染，且已对现有抗生素产生适应性。
针对RNA合成的药物机制被认为是一种有前景的新药作用机制，因为目前已知和使用的此类药物很少，因此细菌尚未有机会适应它们。这项研究发表在《国际分子科学杂志》上。
抗生素的滥用导致细菌产生耐药性。结果，即使是以前无害的微生物也变得危险。例如，铜绿假单胞菌在水和土壤中很常见，并且很容易在医疗设备表面定植。
在过去的50年中，它已经成功地对几类抗生素产生了耐药性，使其成为医院获得性感染的重要原因。
健康个体皮肤上常见的金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)，在免疫系统减弱时仍可能引起肺炎和其他疾病。这种细菌也已经适应了几种曾经能杀死它的抗生素。
为什么筛选机制很重要
"对抗抗生素耐药性的一个主要方法是寻找新的活性物质。研究新化合物的一个重要步骤是确定其分子作用机制，这随后可能有助于克服细菌耐药性，"斯科尔科沃科学技术研究院生物医学技术中心助理教授、该研究的主要调查员德米特里·卢基亚诺夫(Dmitrii Lukianov)解释道。
"了解每种活性化合物作用机制之所以如此重要，是因为我们最终可以详细研究该化合物的工作原理并对其进行化学修饰。你看，如果细菌已经对一种化合物产生耐药性，这并不自动意味着所有类似化合物都会失效。有时我们可以以某种方式调整分子，使其再次有效。"
很少有细菌接触过这类药物
斯科尔科沃科学技术研究院的研究人员提出了一种改进的工具，用于针对铜绿假单胞菌等革兰氏阴性细菌的潜在抗生素剂的靶向筛选。新系统对干扰RNA生物合成的化合物敏感——这是细菌细胞生命所必需的过程。
寻找以这种方式起作用的药物被认为是有前景的，因为病原体尚未大量接触过它们。市场上只有相对较少的此类药物——主要是利福平(rifampicin)和夫西地酸(fidaxomicin)，因此细菌几乎没有机会适应它们。
该研究的主要作者、生物学家安东·伊齐(Anton Izzi)描述了实际操作中的搜索过程："我们的同事获得一系列候选化合物，其中可能包含有前途的抗生素，并将它们发送给我们进行筛选。然后我们在实验室中用细菌测试它们。嗯，假设一种化合物确实杀死了细菌。这种情况经常发生，但这还不够。我们想知道为什么。"
"一种化合物可能不仅对细菌有毒，而且对人类细胞也有毒。或者它可能具有常见的作用机制，因此对它的耐药性会相对普遍。"
"这就是我们的报告系统发挥作用的地方：它揭示了作用机制。如果一种抗生素靶向核糖体——就像四环素(tetracycline)那样——系统会显示出来。如果它干扰DNA合成——就像新生霉素(novobiocin)那样——我们会知道。现在，随着工具包的扩展，新系统可以'看到'抑制RNA合成的化合物，就像利福平(rifampicin)那样。"
报告菌株的工作原理
新报告系统基于经过特殊工程改造的大肠杆菌(Escherichia coli)实验室菌株。该细菌携带一个特殊基因，当转录——即RNA合成——受到干扰时，该基因的表达比经历其他形式的压力时更强。
这意味着该基因变得更加活跃：从它那里产生更多的信使RNA，进而作为构建特定蛋白质的模板。通过实时聚合酶链式反应方法检测信使RNA，研究人员开发的系统随后会表明所讨论的化合物抑制RNA合成。
抗生素候选物的更快分类
使用报告系统可以加快筛选过程，从而提高发现对耐药危险病原体菌株有效的新型药物分子的机会。
如果没有这样的系统，化合物选择阶段将要求研究人员检查每个候选物的分子结构，从中推断潜在靶点，然后验证这些靶点——这需要进行相当多的额外测试。
出版详情
Anton R. Izzi等，《大肠杆菌中转录抑制的亚精胺合酶基因作为报告基因》，《国际分子科学杂志》，2026年。DOI: 10.3390/ijms27114829
期刊信息：《国际分子科学杂志》
关键概念：基因工程生物体 | 细菌学 | 聚合酶链式反应
提供方：斯科尔科沃科学技术研究院(Skoltech)
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