全球抗生素研发管道历史上一直面临严重的损耗问题，许多临床候选药物尽管已进入高级开发阶段，却未能获得FDA批准。这些失败源于多种因素，包括药代动力学和药效学特性不足、系统性毒性、生物利用度差、化学不稳定以及对耐药菌株的疗效不足。尽管如此，这些失败分子中蕴含的结构和机制知识构成了药物化学领域一个很大程度上未被充分利用的资源。鉴于抗菌素耐药性现已被公认为全球最严重的健康威胁之一，理解这些化合物失败的原因不仅是一项回顾性工作，更是设计下一代抗生素的战略优先事项。
本研究主题旨在批判性地审视那些已进入临床试验但未获FDA批准的抗生素，目标是从其结构、药理和化学失败中提取实用经验。采用合成化学的视角，本系列将系统分析研发管道损耗的分子决定因素，从靶点选择性和耐药性获取问题到药代动力学缺陷和可制造性限制。主要目标是将这些经验转化为合理策略，用于设计能够克服前代药物已知局限性的新型抗菌支架。通过这种方式，本研究主题连接了药物化学、药理学和传染病医学，在急需新治疗选择的关键时刻，支持数据驱动的抗生素发现方法。
我们欢迎针对未能获得FDA批准的抗生素候选药物进行化学和药理分析的原创研究文章、系统综述和观点文章。感兴趣的特定主题包括失败临床化合物的构效关系(SAR)分析；克服已知分子缺陷的合成化学策略；靶点结合失败机制；解决药代动力学不足的化学修饰；用于支架优化的计算和AI辅助方法；以及对在后期开发阶段失败的单个化合物或抗生素类别的案例研究。特别鼓励提交基于失败前体药物理性设计的新型分子支架研究。涵盖所有主要细菌靶点的研究均在范围内，包括细胞壁生物合成、DNA复制、蛋白质合成和膜完整性。
关键词：抗生素研发管道损耗、合成药物化学、构效关系、抗菌素耐药性、支架优化、药代动力学缺陷、合理药物设计、失败的临床候选药物、抗菌药物发现、多重耐药性
【全文结束】