摘要
背景：自2010年以来，加巴喷丁处方量增长了123%，年使用人群达1550万美国人。近期研究表明加巴喷丁与痴呆存在潜在关联，但同时使用的其他药物是否会修饰此风险尚属未知。加巴喷丁和钙通道阻滞剂（CCBs）通过不同机制影响神经元钙信号传导，这引发了药效学相互作用的可能性。
方法：利用罗格斯大学临床研究数据仓库（2015-2024年）开展活性对照新用户队列研究。对40岁及以上高血压患者起始使用加巴喷丁（n=28,058）或普瑞巴林（n=5,733）后随访观察新发痴呆事件。采用逆概率治疗加权（IPTW）Cox模型，根据基线CCB暴露情况分层估算风险比。验证分析测试了CCB亚型特异性（二氢吡啶[DHP]对比维拉帕米）、痴呆亚型（F03/G30/F01）、虚弱分层（慢性肾病、脑卒中）、滞后期、虚假结局指标以及非α2δ抗惊厥药物的对比效果。
结果：在33,791名患者（502例痴呆事件；中位随访1.22年）中，我们发现了一种新型药物-药物相互作用：CCB使用者中，加巴喷丁与显著升高的痴呆风险相关（HR=2.22，95% CI 1.42-3.47，p=0.0005），而非使用者中关联较弱（HR=1.15，95% CI 0.99-1.33；交互作用p=0.004）。时变分析进一步证实：在随访期间起始使用CCB的加巴喷丁使用者中，CCB暴露人-时数据显示痴呆发病率高出65%（率比=1.65，95% CI 1.19-2.29）。该相互作用呈现显著的CCB亚型特异性：DHP CCBs驱动了主要信号（HR=3.20），而维拉帕米未显示交互作用（事件数量不足无法分析）。信号主要集中于F03未特指痴呆（HR=1.68，p=0.004）且潜伏期短（中位240天），符合药物诱发的认知障碍特征而非神经退行性病变。索引前症状平衡分析显示6/6症状家族在各组间均衡分布，排除了原发性偏倚可能性。值得注意的是，该相互作用在虚弱患者中反而减弱（慢性肾病比值=0.25，脑卒中比值=0.14），表明疾病严重程度未造成混杂影响。滞后分析显示风险随时间增强（HR从2.22增至3.72），7项虚假结局中4项呈阴性结果，非α2δ抗惊厥药物未显示CCB交互作用。
结论：我们发现二氢吡啶类钙通道阻滞剂联合用药会放大加巴喷丁相关痴呆风险，时变分析（率比=1.65）证实了这一发现。DHP特异性信号具有生物学合理性，因独立证据表明DHP CCBs可能对认知产生不利影响（DREAM联盟研究），而与维拉帕米无交互作用符合其潜在神经保护特性（基于药物重新定位研究）。F03特异性模式提示这可能是可逆的药物诱发认知障碍。这些假设生成的发现将加巴喷丁-DHP CCB组合确定为认知安全监测的重点对象，建议通过并发暴露测量开展进一步验证研究。
利益冲突声明
作者声明不存在利益冲突。
资金声明
本研究未获得任何外部资金支持。
作者声明
我确认已遵循所有相关伦理准则，并已获得必要的机构审查委员会(IRB)和/或伦理委员会批准。
是
为本研究提供批准或豁免的IRB/监督机构的详细信息如下：
本研究使用了来自罗格斯大学临床研究数据仓库的去标识化电子健康记录数据。根据45 CFR 46.102(d)规定，通过罗格斯大学非人类研究自我认证流程，本研究被确定为非人类受试者研究。本研究已获得数据治理委员会批准(PR0077)。
我确认已获得所有必要的患者/参与者同意，并已归档适当的机构表格，且任何患者/参与者/样本标识符均不为研究组以外的任何人（如医院工作人员、患者或参与者本人）所知，因此无法用于识别个人。
是
我理解所有临床试验和任何其他前瞻性干预研究必须在ICMJE批准的注册机构（如ClinicalTrials.gov）进行注册。我确认稿件中报告的任何此类研究均已注册并提供了试验注册ID（注：如发布回顾性注册的前瞻性研究，将在试验ID字段中说明未提前注册的原因）。
是
我已遵循所有适当的研究报告指南，例如任何相关的EQUATOR Network研究报告清单和其他相关材料（如适用）。
是
数据可用性
由于电子健康记录的隐私限制，本研究的基础数据无法公开共享。本研究在批准的数据使用协议下使用了来自罗格斯大学临床研究数据仓库的去标识化数据。汇总统计摘要可根据合理请求向通讯作者获取。
【全文结束】
