tau蛋白缠结是阿尔茨海默病及相关疾病的标志性特征，但证据表明真正的损伤可能来自神经元内部稀有的可溶性tau蛋白。针对这些隐藏的电路功能障碍驱动因素可能是恢复记忆和认知的关键。
tau蛋白是神经退行性疾病中最具挑战性的治疗靶点之一。作为原发性tau蛋白病生物学的核心，tau蛋白也参与其他蛋白质（尤其是阿尔茨海默病）与之共同积累的疾病过程。
近年来，该领域的大部分工作集中在检测和追踪tau蛋白病理上，包括其存在的位置和在大脑中的分布情况。然而，很少有研究致力于确定哪些tau蛋白种类导致了神经系统功能障碍，哪些是主要的清除靶点。这如今已成为药物研发的核心挑战。
tau蛋白是一种正常的细胞内蛋白，主要与轴突微管相关联。在疾病状态下，tau蛋白离开其常规位置，丧失正常功能，并在神经元内其他部位促进有害的相互作用。它也会发生异常修饰，出现在细胞外，并以多种形态存在，这些形态在溶解度、大小、定位和生物活性方面各不相同。有些形态是纤维状的，可见为包涵体。另一些则保持可溶性，结构上更难定义。对药物研发而言，关键问题是应该针对哪种tau蛋白形态，在哪个区室中进行干预，以及如何在不破坏正常tau蛋白功能的情况下实现这一目标。
多年来，可见的tau蛋白包涵体为思考毒性提供了主导框架。神经纤维缠结及相关纤维状病变是各种tau蛋白病的定义性特征，它们易于观察、分期和量化。但可见性不一定意味着生物学相关性。该领域正越来越被推向一个不那么方便但更重要的问题：最明显的tau蛋白病理是否也是最可干预的？这一担忧因神经病理学观察而得到加强，这些观察显示神经元丢失可能大大超过缠结的数量，表明纤维状tau蛋白可能与退化相关，但不一定是其主要或直接的中介。¹ 这提出了可能性，即大部分相关的tau蛋白生物学可能存在于生化上可检测但通过经典纤维标记不可见的tau蛋白形态中。
上述问题答案可能为"否"的一个原因来自功能研究。我们早期的体内研究表明，tau蛋白可以显著抑制皮层神经元活动并使大量神经元沉默，即使缠结仍然存在，通过抑制可溶性tau蛋白也可以逆转这种功能障碍。² 这与更广泛的文献相吻合，表明缠结负担与单细胞水平的神经元功能障碍之间没有简单的对应关系，携带缠结的神经元可以出人意料地长时间保持功能整合。³⁻⁵ 综合来看，这些观察结果反对简单的以缠结为中心的毒性模型。它们也为药物研发提出了一个实际问题。一种仅破坏纤维状聚集体而不减少相关可溶性物质的疗法，可能会潜在地增加致病性可溶性tau蛋白库。
这一假设提出了另一个问题：如果缠结不足以支撑药物研发框架，那么应优先考虑哪种可溶性tau蛋白形态？
可溶性tau蛋白形态的重要性
一个引起关注的候选者是一种稀有的、可溶性的高分子量(HMW)过度磷酸化tau蛋白。这种形态很重要，因为极少量似乎就足以损害神经元和电路功能。它最初在人类阿尔茨海默病脑中被定义，可从可溶性部分中分离出来，并与更丰富的低分子量(LMW)单体和二聚体tau蛋白库分开。⁶,⁷ 类似可溶性HMW tau蛋白形态现已在原发性tau蛋白病（如进行性核上性麻痹(PSP)）中被报道，表明这不仅限于阿尔茨海默病。⁸
可溶性tau蛋白是一个异质性群体，其中极小部分可能具有不成比例的生物活性。HMW tau尤其重要，因为它具有生物活性，可以在神经元之间移动，引发进一步的tau蛋白聚集，并与阿尔茨海默病患者的临床进展速率相关。⁹ 相比之下，LMW tau在这些方面似乎远不那么有效。对治疗开发而言，这种区分可能比单纯存在的tau蛋白总量更为重要。
我们开发了一个实验平台，使我们能够在记录单个海马神经元活动的同时，向其中引入患者来源的HMW tau蛋白。
在我们最近的研究中，我们调查了这种稀有的可溶性物质是否能损害与认知相关的神经元功能。这一点很重要，因为动作电位或尖峰是神经元通信的基本单位，尖峰输出的变化提供了分子异常如何影响下游电路的直接读数。为了解决这个问题，我们开发了一个实验平台，使我们能够在记录单个海马神经元活动的同时，向其中引入患者来源的HMW tau蛋白。¹⁰ 结果令人震惊。低纳摩尔浓度的HMW tau蛋白就足以抑制复杂尖峰爆发——对突触可塑性、学习和记忆很重要的动作电位快速序列。最近的研究表明，这些爆发依赖于有助于在CA1中驱动快速突触可塑性的树突事件，¹¹ 这提出了HMW tau不仅破坏放电，还破坏记忆形成所需机制的可能性。值得注意的是，这不是神经元活动的非特异性抑制。单个尖峰相对保留，而爆发则被选择性地损害。tau蛋白不是简单地整体降低活动；它选择性地破坏对学习和记忆重要的放电模式。
tau蛋白、尖峰爆发与记忆电路
从机制上看，受损的爆发与海马神经元中对爆发生成重要的CaV2.3 R型钙通道表达减少相关。¹⁰ 这些变化伴随着海马网络活动的破坏，包括减少的涟漪事件和改变的θ相关耦合，这两者都与记忆处理密切相关。重要的是，该表型不能被来自同一阿尔茨海默病脑提取物的LMW tau或tau免疫耗竭部分再现。它也不依赖于成熟的缠结。体内降低可溶性tau蛋白恢复了CaV2.3相关变化和爆发放电缺陷，无需去除缠结。综合来看，这些发现表明，细胞内低丰度存在的稀有可溶性tau蛋白种类，可以对神经元生理学产生特定、可逆且具有生物学意义的影响。
我们最近还表明，tau相关的爆发输出损害不仅限于海马。¹² 在新皮层中，浅表层的选择性爆发减少，这种生理缺陷映射到tau蛋白病理最突出的皮层层。下游缺陷似乎涉及NMDA受体的突触定位减少，包括必需的GluN1亚单位丢失，在人类阿尔茨海默病组织中也可检测到类似的突触GluN1减少。综合来看，这些数据表明tau蛋白可能通过多种下游机制（包括突触NMDAR丢失）破坏记忆相关电路功能。
我们最近还表明，tau相关的爆发输出损害不仅限于海马。
我们的数据还强烈表明细胞内定位很重要。在我们的实验中，当患者来源的HMW tau进入神经元时，毒性效应显现，而LMW tau和免疫耗竭部分并未再现该表型。这表明成功的tau疗法可能需要减少或中和细胞内致病tau蛋白，而不仅仅是细胞外tau或总tau负担。因此，那些在尽可能保留正常tau功能的同时，减少致病性可溶性tau的生成、持久性或细胞内活性的策略可能具有高优先级。细胞外tau可能仍对细胞间传播很重要，它可能仍然是一个有用的治疗切入点。但如果关键功能障碍发生在神经元内部，那么不能有效影响该细胞内致病库的疗法可能对神经元功能影响有限。一个重要的致病tau蛋白库可能位于突触附近，而当前基于纤维的读数可能会错过它。¹³,¹⁴
药物开发的启示
这对药物开发有直接影响。tau项目在很大程度上优先考虑病理负担和生化参与，如总tau、磷酸化tau、种子扩增和聚集体负荷。这些措施很有用，但单独来看可能不够。一种tau导向的疗法可能会改变tau生物化学，而不能恢复对认知最重要的生理功能。因此，检测方法应更精确地定义tau种类，而不是将tau视为单一未区分的分析物，尽可能根据大小、定位和生物活性等特性来区分可溶性种类。在我们的工作中，HMW与LMW可溶性tau的分离提供了一个例子，说明为什么这一点很重要。检测方法还应包括功能读数，如尖峰、爆发放电、网络振荡或相关通道和受体表型。在我们的研究中，CaV2.3相关的爆发损害提供了这样一个读数的例子。在其他环境中，其他生理特征可能被证明更有信息量。成功不应仅由靶点参与来定义，而应由支撑认知过程的神经元和电路功能的恢复来定义。
检测方法应更精确地定义tau种类，而不是将tau视为单一未区分的分析物。
神经退行性疾病研究中一个持续存在的问题是模型系统与人类疾病之间的差距。动物的行为读数很有用，但它们通常远离基础生物学，难以直接与临床试验对齐。同时，流体生物标志物和分子成像对于显示病理是否存在很有价值，但它们相对于认知本身较为遥远。当病理破坏支持记忆和思维的电路时，症状就会出现。因此，电路生理学可能比流体生物标志物或分子成像更接近认知。总之，病理标志物告诉我们疾病生物学存在，但电路级标志物可能告诉我们该生物学何时开始对认知产生影响。重要的是，高级计算分析开始增加可以从EEG和MEG扫描中提取的信息量。¹⁵,¹⁶ 与其仅测量广泛特征如减慢或振荡功率，这些方法可以从非侵入性记录中检测到更具体和时间结构化的电路功能特征。这使得tau导向的疗法不仅可以通过对流体生物标志物和成像的评估，还可以通过对神经系统的功能恢复进行评估。在早期疾病阶段，当认知仍相对保持但电路功能障碍已经开始出现时，这可能特别有价值。
不同tau蛋白病中的不同挑战
治疗背景在不同疾病中有所不同。在原发性tau蛋白病中，tau是中心聚集蛋白，精确靶向致病性可溶性tau可能特别有吸引力。在具有混合蛋白病的疾病中，如阿尔茨海默病，情况更为复杂。我们早期的体内研究表明，当同时存在β-淀粉样蛋白时，仅降低tau可能效果显著较差，这意味着一旦双重蛋白病建立，可能需要组合方法。²,¹² 核心教训保持不变：tau不应被视为单一未区分的靶点。致病种类、疾病阶段以及细胞内与细胞外区室都可能很重要。
因此，该领域应较少根据tau疗法对缠结的单独影响来评判下一代tau疗法，而更多地根据它们是否减少细胞内致病性可溶性tau种类并恢复定义的神经元功能来评判。tau药物研发现在需要两个重点变化。第一个是从可见的纤维状病理转向似乎最具功能毒性的稀有细胞内可溶性tau种类。第二个是从生化靶点参与作为终点，转向神经元和电路功能的可证明恢复。神经病理学和生物化学已将该领域推进了很长一段路，但它们本身并不足够。
核心问题现在是功能性的：哪些tau种类真正具有生物活性？它们在哪里起作用？它们破坏哪些生理特征？以及这些特征能否以从实验模型转化为患者的方式恢复？如果该领域能回答这些问题，可溶性细胞内tau可能不仅成为一个病理概念，而且成为跨tau蛋白病的可处理且具有临床意义的治疗靶点。
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马库斯·奥雷尔·布施教授是巴塞尔大学痴呆症和神经退行性疾病教授，他在该大学医院老年医学FELIX PLATTER的Memory Clinic和老年精神病学部门任职，并领导生物医学系的脑衰老和神经退行性疾病研究小组。他也是伦敦大学学院英国痴呆症研究所的项目负责人。他的研究重点是神经退行性疾病的细胞和电路机制，旨在将机制见解转化为生物标志物和新疗法。
他的工作帮助定义了阿尔茨海默病及相关tau蛋白病中的早期神经元电路功能障碍。他在慕尼黑学习医学，完成了医学博士、哲学博士和精神病学培训，并在哈佛医学院进行了博士后研究。他的工作获得了国际认可，包括英国研究与创新署未来领袖奖学金和2026年Rainwater创新早期职业科学家奖，这有助于加速他对生物活性tau蛋白种类及其对治疗开发相关性的研究。
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