几十年来，HIV治疗一直依赖一个残酷的事实：一旦停止用药，病毒通常会卷土重来。
现代抗逆转录病毒药物可以如此有效地抑制HIV，使许多人能够过上长寿健康的生活。他们可以工作、组建家庭并防止病毒传播。然而，病毒永远不会完全消失。它深藏在免疫细胞内部，等待着再次传播的机会。
现在，来自奥胡斯大学医院(Aarhus University Hospital)的国际研究团队发现了新的线索，解释了一小部分人如何在停止日常药物治疗后仍能多年控制HIV。他们的研究结果表明，免疫系统可能能够实现单独依靠药物难以达成的成就。
关键似乎在于抗体和T细胞之间强大的合作关系。
"我们可以看到免疫系统的两个分支协同工作来控制病毒。一个针对病毒的一个方面，另一个针对另一个方面。它们一起工作，足以防止病毒逃脱，"奥胡斯大学医院的Ole Schmeltz Søgaard教授说。
拒绝离开的病毒
HIV让科学家们感到沮丧，因为它隐藏得如此有效。即使血液检测显示几乎没有可检测到的病毒，HIV仍可潜伏在细胞内。这个隐藏的病毒库就像一种长期生存策略。
"只要患者继续接受治疗，疾病就会得到控制。但病毒不会消失，它隐藏在细胞内，"Søgaard说。"如果治疗停止，病毒开始迅速增殖。只需两到三周，血液中就能再次检测到高水平的病毒。"
这一现实使得几乎所有HIV感染者都需要终身治疗。
研究人员多年来一直在寻找科学家所说的"功能性治愈"。在这种情况下，病毒仍留在体内，但无需药物即可永久抑制。这类似于国际象棋比赛中，对方的国王被困住而无法移动。
在罕见的情况下，这种情况可能已经发生。
挑战预期的患者
这项新研究跟踪了三位被称为"干预后控制者"的个体。这些人接受了基于免疫的实验性治疗，随后停止了抗逆转录病毒治疗，但仍能抑制HIV。
所有三位参与者在中断治疗前都接受了广泛中和抗体。这些实验室设计的抗体附着在HIV上并阻止其感染细胞的能力。
两位参与者在停药6.5年和7.5年后仍能将病毒水平维持在每毫升20个拷贝以下。两人都只经历了轻微的暂时性病毒"波动"。
第三位参与者控制HIV达2.5年，之后病毒最终反弹。
这些案例让研究人员感到震惊，因为参与者并不具备通常与自然HIV控制相关的已知遗传优势。他们的免疫系统似乎学会了不同的策略。
研究表明，他们的病毒库仍包含完整且具有传染性的HIV。病毒并没有消失。相反，免疫系统似乎从多个方向将其压制住。
抗体和T细胞协同工作
研究人员发现，强大的自体抗体发挥了重要作用。这些抗体由每位参与者的自身免疫系统产生，专门针对他们个人的HIV毒株。
在实验室测试中，这些抗体非常有效地阻止了病毒生长。它们的强度达到了与抑制性药物治疗相当的水平。
但仅靠抗体是不够的。
研究团队还发现了异常强大的HIV特异性T细胞。这些免疫细胞针对不同的病毒蛋白，并在两位长期控制者中维持稳定的反应多年。
这些T细胞是"多功能"的，意味着它们可以同时执行多项任务。它们释放多种信号分子，快速激活并显示出强大的病毒杀伤活性。
组合之所以重要，是因为HIV不断突变。如果只有一种免疫防御攻击病毒，HIV通常可以进化绕过它。但当抗体和T细胞同时针对不同部分时，病毒逃脱就变得困难得多。
"关键在于抗体和T细胞之间的相互作用，"研究人员写道。"在这些患者中，这两个组成部分从不同角度攻击病毒，防止其逃避免疫反应。"
隐藏的病毒仍然存在
这项研究最令人惊讶的发现之一涉及病毒库本身。
研究人员预计长期控制者可能携带异常小的病毒库。相反，所有三位参与者都在免疫细胞内检测到了可测量的完整HIV DNA存储。
在一位参与者中，研究人员甚至在长期抑制期间在血浆中检测到了低水平的病毒遗传物质。这表明尽管临床上受到控制，病毒仍产生了一些蛋白质。
然而，炎症标志物保持在低水平。免疫系统似乎处于平衡状态，而不是慢性激活状态。
随着时间推移，病毒库也发生了变化。完整的病毒基因组越来越多地出现在人类DNA的非活性区域，在那里重新激活的可能性较低。
许多病毒拷贝变成了克隆体，意味着相同的感染细胞随时间增殖。尽管如此，病毒仍有可能反弹。
某种活跃的东西继续抑制着它。
HIV控制的罕见一瞥
为了测试这些免疫反应的力量，科学家使用植入了一位长期控制者的免疫细胞的小鼠。
在小鼠中HIV反弹后，研究人员添加了来自同一位参与者的CD8 T细胞。几周内，病毒载量急剧下降。与对照组相比，病毒水平下降了1000多倍。
当研究人员使用HIV正常进展的人的免疫细胞重复实验时，没有出现同样的强烈抑制。
这些结果提供了一些迄今为止最清晰的证据，证明某些T细胞反应可以直接在活体系统中控制HIV。
"这在科学上非常重要，"奥胡斯大学的博士后研究员Katie Fisher说。"我们获得了间接证据，证明我们所认为重要的东西确实重要。"
当HIV逃脱时
第三位参与者最终在2.5年无治疗后失去了病毒控制。
研究人员发现反弹的病毒携带多种突变。这些变化帮助HIV逃避了抗体识别和T细胞攻击。
一些病毒突变在100%的反弹序列中出现。
这些发现既突显了功能性治愈研究的前景，也突显了其困难。免疫系统有时可以控制HIV多年，但病毒仍然有能力进化。
即便如此，研究人员认为反弹是科学突破，而不是失败。它证实了抗体和T细胞确实对病毒施加了实际压力。
迈向功能性治愈
这些发现现在指导着研究的新阶段。
该团队计划探索使用已获批准用于其他疾病的方法来加强这些免疫反应。一种可能性是调整癌症免疫疗法以增强HIV特异性免疫活性。
"我们发现了对10-20%的患者有效的方法，"Søgaard说。"现在我们需要确切了解他们的免疫系统中发生了什么，并利用这些知识开发对所有人都有效的治疗方法。"
这一影响远远超出了欧洲或北美的实验室。
全球数百万人依赖不间断的HIV药物供应。在许多地区，终身治疗仍然困难，原因包括成本、医疗保健获取或政治不稳定。
一种训练免疫系统永久抑制HIV的短期疗法可能会改变全球护理。
病毒可能仍留在体内。但如果科学能够无限期地将HIV困住，许多研究人员认为这可能足以改变数百万人的生活。
研究的实际意义
这项研究可能帮助科学家开发让HIV感染者在停止日常用药的同时仍能安全控制病毒的疗法。未来治疗可能不会试图完全清除体内的HIV，而是专注于教会免疫系统永久抑制它。
该研究还强调了结合免疫策略的重要性。当抗体和T细胞协同工作时，它们似乎最强大，这可能会影响未来疫苗设计和HIV治愈研究。
研究人员现在计划测试加强这些免疫反应的疗法，包括已在癌症治疗中使用的方法。如果成功，这种方法可能会减少对终身药物的依赖，并改善难以维持日常HIV治疗的世界部分地区。
研究结果发表在《自然免疫学》杂志上。
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