摘要
目的 口腔是宿主免疫与微生物群落之间关键但尚未充分探索的界面。本系统综述旨在综合现有关于系统性自身免疫疾病中口腔微生物群变化的文献。
方法 检索PubMed和Web of Science数据库中2000年1月至2025年4月发表的人类研究。符合条件的观察性研究比较了确诊为系统性自身免疫疾病的成人患者与对照组，并使用基于测序的方法表征了口腔微生物群的多样性和/或组成。分析了不同的口腔生态位（唾液、牙菌斑、口腔黏膜、龈沟液）。
结果 42项研究符合纳入标准：19项关于类风湿关节炎，18项关于原发性干燥综合征，5项关于系统性红斑狼疮，1项关于ANCA相关性血管炎。16S rRNA基因测序占主导地位，仅3项研究使用了鸟枪法宏基因组学，其中1项还分析了口腔病毒组。在系统性自身免疫疾病中，菌群失调的特征是厌氧菌属（普雷沃菌属、韦荣球菌属）富集和共生菌（奈瑟菌属、嗜血杆菌属）减少，β多样性明显区别于对照组。牙周病和唾液分泌减少显著调节了微生物群落，但不能完全解释疾病相关的改变。
结论 口腔微生物组表现出共同的失调特征。然而，方法学和临床异质性限制了研究之间的直接比较。
1 引言
系统性自身免疫疾病是多因素疾病，其特征是免疫耐受破坏，导致进行性组织和器官损伤。最常见的自身免疫疾病包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮和原发性干燥综合征，但较罕见的疾病如系统性硬化症、原发性抗磷脂综合征、混合性结缔组织病、肌炎和系统性血管炎（例如ANCA相关性血管炎）也属于这一谱系。它们异质性且常重叠的临床表现使诊断和管理具有挑战性。
系统性自身免疫疾病源于遗传易感性和环境触发因素之间的复杂相互作用。在环境因素中，菌群失调越来越多地被涉及自身免疫的多步骤发病机制中。口腔是微生物多样性最丰富的生态系统之一，包含超过700种细菌物种，以及真菌、病毒和原生动物，组织成不同的生态栖息地，包括唾液、牙菌斑、黏膜和龈沟液。牙周生物膜形成高度结构化的位点特异性群落，尤其是在提供有利于致病菌（如牙龈卟啉单胞菌（Pg））的厌氧条件的龈下袋中。
与肠道相比，口腔微生物群在系统性自身免疫中的研究相对不足。口腔菌群失调可维持慢性局部炎症和屏障破坏，但也可能通过持续性低度炎症促进系统性免疫激活。类风湿关节炎是第一个强调口腔菌群失调在系统性免疫失调中潜在因果作用的系统性自身免疫疾病。Pg（通过其肽基精氨酸脱亚氨酶）以及最近发现的伴放线聚集杆菌（Aa）在机制上与类风湿关节炎相关，因为它们能够促进宿主蛋白瓜氨酸化，可能诱导抗瓜氨酸蛋白抗体（ACPA），这是该疾病的血清学标志。
微生物组研究主要依赖16S rRNA基因测序，提供细菌分类学谱，但不提供直接功能信息。鸟枪法宏基因组测序能够从总微生物DNA中进行物种和菌株水平鉴定以及功能通路分析，但成本和分析复杂性更高。
本系统综述旨在综合现有关于系统性自身免疫疾病中口腔微生物群的证据，识别疾病特异性和共享的微生物特征，并讨论连接口腔菌群失调与系统性免疫激活的潜在生物学途径。
2 方法
2.1 检索策略 遵循PRISMA 2020指南，方案已在Open Science Framework注册。S.J.和O.H.独立检索了PubMed/MEDLINE和Web of Science在线数据库（2000年1月至2025年4月），寻找人类观察性研究。
2.2 资格标准 根据PECO框架，符合条件的研究比较了确诊为系统性自身免疫疾病的成人患者与对照组，并使用测序表征了口腔微生物群（唾液、牙菌斑、黏膜和/或龈沟液）的组成和/或多样性。
2.3 数据收集 提取的数据包括研究设计、采样部位、口腔状况、测序方法和关键微生物发现。完整的检索式、资格标准、系统性自身免疫疾病分类标准和选择过程在方法S1中描述。
3 结果
3.1 研究选择过程 共识别出788条记录。去除133条重复并筛选655条记录后，42项研究纳入定性综合：19项关于类风湿关节炎，18项关于干燥综合征，5项关于系统性红斑狼疮，1项关于ANCA相关性血管炎，其中一项研究同时涉及干燥综合征和系统性红斑狼疮。大多数使用16S rRNA基因测序（39/42），三项使用鸟枪法宏基因组学。
3.2 类风湿关节炎
3.2.1 研究特征 19项病例对照研究涵盖了亚洲、欧洲和美洲的类风湿关节炎队列（n=1279例患者），主要为女性。大多数研究将类风湿关节炎患者与健康对照进行比较。几项研究还包括了高风险个体（即临床上可疑关节痛的患者或ACPA/类风湿因子阳性但尚未诊断为类风湿关节炎的患者），或骨关节炎患者作为疾病对照。16项研究使用16S rRNA基因测序，三项使用鸟枪法宏基因组学，其中一项还分析了病毒组。龈下菌斑采样最多（n=13），其次是唾液（n=6）和拭子（n=6）。四项研究对多个部位进行了采样。牙周状况在12项研究中进行了临床评估，而其他研究依赖自我报告的口腔健康数据。一些研究专门检查了类风湿关节炎伴牙周炎患者的口腔微生物群。
3.2.2 牙菌斑
3.2.2.1 α多样性 在12项分析类风湿关节炎患者牙菌斑样本的研究中，α多样性结果不一致，且常受牙周状况影响。大多数研究（包括Cheah等人、Chen等人（牙周健康个体）、Kroese等人、Mikuls等人、Lopez-Oliva等人、Lehenaff等人和Scher等人）发现类风湿关节炎与对照组（包括健康个体和骨关节炎患者）之间α多样性无显著差异。Liu等人观察到组间群落丰富度相似，但类风湿关节炎中均匀度更高。Cheng等人报告在病变部位无差异，但在早期类风湿关节炎的牙周健康部位丰富度显著降低，表明早期类风湿关节炎相关的转变可能被局部炎症掩盖。相比之下，Chen等人发现类风湿关节炎伴牙周炎患者物种丰富度降低，而均匀度不变，强化了牙周炎症的主导作用。仅有两项研究——Corrêa等人和Kozhakhmetov等人——报告类风湿关节炎患者α多样性增加。总体而言，这些发现表明α多样性可能更多地受局部牙周状况而非类风湿关节炎本身的影响，尤其是在已确诊的疾病中。
3.2.2.2 β多样性 在一些研究中，β多样性将类风湿关节炎与对照组区分开，即使没有牙周炎。而其他研究（包括Cheah等人、Mikuls等人、Scher等人和Lehenaff等人）发现牙周炎而非类风湿关节炎状态是解释微生物变异的主要因素。Chen等人进一步表明，β多样性差异仅在牙周炎亚组中出现，提示类风湿关节炎可能增强牙周炎相关的菌群失调，而非独立驱动独特的转变。
3.2.2.3 富集和减少的分类群 分类学结果多变，不存在一致复制的类风湿关节炎特异性龈下微生物特征。然而，许多队列显示厌氧和促炎物种富集，特别是来自普雷沃菌属（如黑普雷沃菌、栖牙普雷沃菌、齿垢普雷沃菌）、密螺旋体属、月形单胞菌属、韦荣球菌属、弗雷特菌属和戴阿利斯特菌属。但这些分类群也常与牙周炎相关，其富集可能反映口腔健康状态的差异而非类风湿关节炎特异性机制。相反，一些研究报告了共生菌（嗜血杆菌属、奈瑟菌属、颗粒链菌属）的减少，但同样不一致。重要的是，对牙周炎进行分层或校正的研究（如Mikuls等人和Lehenaff等人）发现类风湿关节炎与对照组之间无显著分类学差异，表明牙周炎症可能是许多观察到的微生物变化的基础。值得注意的是，一项研究在牙周健康部位的高风险ACPA阳性个体中检测到Pg增加。总体而言，分类学结果的变异性，加上牙周状况、对照组选择和药物使用的差异，表明类风湿关节炎牙菌斑中观察到的微生物变化并非统一疾病特异性，而是反映了系统性免疫状态、局部炎症和口腔健康之间的复杂相互作用。
3.2.3 唾液
3.2.3.1 α多样性 五项分析类风湿关节炎患者唾液细菌微生物群的研究中，α多样性结果不一致。Tong等人在高风险ACPA阳性个体中观察到微生物丰富度和多样性显著降低，与类风湿关节炎患者和健康对照相比，提示临床前阶段出现早期生态紊乱。相反，Chen等人发现类风湿关节炎患者α多样性增加，但未评估牙周状况。最后，Kroese等人报告类风湿关节炎患者与健康对照之间无显著差异。
3.2.3.2 β多样性 相比之下，β多样性分析一致表明唾液微生物群落组成在类风湿关节炎中发生改变。类风湿关节炎患者以及高风险个体均显示出与健康对照不同的聚类，表明微生物组成的变化可能伴随甚至先于临床类风湿关节炎的发病。这些差异在对照组为健康个体或非类风湿关节炎疾病对照（如骨关节炎患者）时均观察到。值得注意的是，Tong等人描述了从健康对照到高风险个体再到类风湿关节炎患者的唾液微生物群逐渐变化，支持了菌群失调在疾病发展过程中可能呈渐进性轨迹的观点。在Eriksson等人的研究中，考虑了牙周状况后，类风湿关节炎状态仍对微生物差异有贡献，但系统性炎症与局部口腔疾病的相对影响仍难以区分。
3.2.3.3 富集和减少的分类群 类风湿关节炎与唾液微生物群从共生菌向厌氧和嗜炎菌属的转变相关，尽管具体分类群在不同队列和疾病阶段间存在差异。类风湿关节炎或高风险个体中常见富集的菌属包括普雷沃菌属、韦荣球菌属、放线菌属、月形单胞菌属、密螺旋体属或奇异菌属。相反，奈瑟菌属、嗜血杆菌属和颗粒链菌属物种在类风湿关节炎或高风险个体中常被耗竭。有趣的是，Pg在类风湿关节炎唾液中并未富集，甚至在类风湿关节炎患者和高风险个体中减少，提示生态位特异性，可能在龈下菌斑中比在唾液中更为相关。
3.2.4 颊拭子
3.2.4.1 α多样性 五项拭子研究中，仅Kozhakhmetov等人报告类风湿关节炎患者α多样性增加。然而，他们的分析包括混合口腔部位，可能限制与严格颊拭子研究的直接比较。相反，其他研究未发现类风湿关节炎患者（包括活动期和非活动期）、高风险或早期类风湿关节炎个体与健康对照之间的统计学显著差异。
3.2.4.2 β多样性 Liu等人和Kroese等人报告了舌拭子中微生物组成的显著差异，而颊拭子中de Jesus等人也观察到类风湿关节炎患者与健康对照之间的显著分离。然而，两项研究未发现显著差异。
3.2.4.3 富集和减少的分类群 分类学谱显示一些一致趋势，但研究间存在变异。值得注意的是，Porphyromonas在类风湿关节炎患者中显著耗竭，Fusobacterium（包括Fusobacterium periodonticum）也一致减少。相反，Streptococcus在颊拭子中富集但在舌拭子中耗竭，凸显了可能的生态位效应。
3.2.5 口腔病毒组 仅有一项研究使用鸟枪法宏基因组学分析了口腔病毒组。
3.2.5.1 龈下牙菌斑 与健康对照相比，未治疗和治疗类风湿关节炎患者的病毒群落均匀度显著降低，而病毒丰富度仅在治疗类风湿关节炎中较低，表明病毒组菌群失调在类风湿关节炎早期出现，免疫抑制治疗可能导致进一步多样性丧失。β多样性分析显示三组间存在明显分离，证实了类风湿关节炎和治疗的影响。值得注意的是，乳球菌噬菌体 vOTU70 在治疗后的类风湿关节炎患者中富集，但在未治疗患者和对照组中几乎不存在，可能反映了治疗效应。
3.2.5.2 唾液 在唾液中出现了不同的模式。乳球菌噬菌体 vOTU70 在健康对照中含量丰富，在未治疗的类风湿关节炎患者中耗竭，并在治疗后患者中恢复到接近对照组水平，表明类风湿关节炎相关的耗竭可能通过免疫抑制治疗部分逆转。α多样性结果在唾液中更为温和：均匀度在组间无显著差异，而病毒丰富度仅在治疗后的类风湿关节炎患者中降低，与牙菌斑结果一致。β多样性分析再次显示健康对照、未治疗和治疗后类风湿关节炎患者之间存在显著分离，唾液病毒组似乎对类风湿关节炎疾病活动特别敏感。
3.3 干燥综合征
3.3.1 研究特征 18 项病例对照研究涵盖了 544 名 pSS 患者，主要为女性，来自欧洲、亚洲和美洲。15 项研究将 pSS 患者与健康对照组进行比较，7 项研究纳入了非 SS 干燥症对照组，以将唾液分泌减少的影响与自身免疫效应分开。一项研究比较了 pSS 与 SLE，没有健康对照组。所有研究均使用 16S rRNA 基因测序。9 项研究分析了唾液，5 项研究分析了口腔冲洗液，4 项研究分析了拭子，1 项研究分析了龈沟液。没有一项纳入的研究直接比较了 pSS 患者与健康对照组的牙周微生物群（牙菌斑）。
3.3.2 唾液和口腔冲洗液
3.3.2.1 α多样性 14 项研究的结果不一致。一些研究报告 pSS 患者的 α 多样性降低，但大多数研究未发现显著差异或指数依赖性变化。当 pSS 患者与非 SS 干燥症对照组比较时，大多数研究也未发现显著差异，尽管一项研究在抗 SSA/Ro 自身抗体阳性或存在唾液腺扩张的 SS 患者中发现 α 多样性降低。
3.3.2.2 β多样性 结果不一。几项研究报告了 pSS 与对照组之间存在显著组成差异，而其他研究，特别是那些直接比较 pSS 与非 SS 干燥症的研究，在考虑唾液分泌减少和口腔健康协变量后，发现疾病效应很小或没有。
3.3.2.3 富集和减少的分类群 pSS 唾液常表现出条件致病菌的富集，特别是普雷沃菌属和韦荣球菌属，以及“健康相关共生菌”如奈瑟菌属、嗜血杆菌属和劳特罗普菌属的相对耗竭。一些研究还报告了纤毛菌属减少。链球菌属趋势不一致，在某些 pSS 队列中升高，在另一些队列中降低。物种水平差异因研究而异。在包含非 SS 干燥症对照组的研究中，一旦考虑唾液分泌减少，许多分类学变化就减弱或消失，表明唾液分泌减少可能是一个主要的生态驱动因素。相反，一些校正了唾液流量或使用了匹配干燥症对照组的研究仍发现了 pSS 相关的分类群，表明在一部分患者中存在疾病特异性效应。
3.3.3 颊拭子
3.3.3.1 α多样性 两项小型研究报告 pSS 患者 α 多样性降低（但一项结果不显著），而一项较大型研究未检测到 pSS、非 SS 干燥症和健康对照组之间的总体 α 变化，尽管在 pSS 中观察到丰富度和多样性降低的趋势。
3.3.3.2 β多样性 β多样性通常能将 pSS 与健康对照组区分开，pSS 患者间个体异质性增加，但无法区分 pSS 与非 SS 干燥症。一项研究发现诊断组和未刺激唾液分泌率解释了相当比例的群落变异，再次证实了自身免疫和干燥症对黏膜微生物组的影响。
3.3.3.3 富集和减少的分类群 分类学分析表明 pSS 中存在一致的菌群失调模式，其特征是变形菌门和健康相关共生菌减少，以及厚壁菌门和厌氧分类群相对富集。一项研究报告舌拭子中链球菌属增加，纤毛菌属和梭杆菌属减少。在颊拭子中，观察到嗜血杆菌属、奈瑟菌属、丛毛单胞菌属和颗粒链菌属水平降低，同时环境或低丰度菌属如亮杆菌属、代尔夫特菌属和罗尔斯顿菌属丰度增加。另一项研究确定了更广泛的菌群失调特征，包括变形菌门耗竭和厚壁菌门及放线菌门富集。然而，校正唾液流速后，许多微生物变化减弱，表明唾液分泌减少显著促进了菌群失调。
3.3.4 龈沟液 在唯一一项龈沟液研究中（主要在伴牙周炎的 pSS 患者中进行），pSS 患者的 α 多样性高于健康对照组，但 β 多样性相似。分类学上，pSS 龈沟液微生物群富含牙周炎相关菌属（普雷沃菌属、梭杆菌属、韦荣球菌属、纤毛菌属、口杆菌属、放线菌属、卟啉单胞菌属），月形单胞菌属和乳杆菌目成员耗竭。多变量模型突出了几个 pSS 相关分类群，许多属于普雷沃菌属和孪生球菌属。
3.4 系统性红斑狼疮
3.4.1 研究特征 纳入 5 项研究，共 314 名 SLE 患者，主要为女性，来自亚洲、欧洲和南美洲。所有研究均将 SLE 患者与健康对照组进行比较（一项研究除外，该研究比较了 SLE 与 pSS 患者），并使用了 16S rRNA 测序。他们分析了颊或舌拭子、口腔冲洗液、唾液或龈下牙菌斑。一项研究进行了牙周评估，发现 SLE 患者牙周炎患病率和严重程度显著高于健康对照组。一项研究观察到 SLE 患者的口干症状比 pSS 患者轻。
3.4.2 α 和 β 多样性 α 多样性结果不一致。在唾液/口腔冲洗液和拭子样本中，三项研究报告 SLE 患者 α 多样性显著增加，而一项研究报告颊拭子中 α 多样性降低。一项研究发现 α 多样性模式随 SLE 患者的牙周状况而变化。β 多样性一致地将 SLE 患者与健康对照组（或 pSS 患者）区分开，无论生态位如何。一项研究还发现 β 多样性随牙周状况而变化。另一项研究未发现新发与治疗 SLE 患者之间，或活动期与缓解期患者之间的 α 或 β 多样性显著差异，表明这些微生物变化可能独立于疾病活动。值得注意的是，一项研究显示口腔健康变量（报告的牙龈状况、牙齿数量、口干症）比疾病表型单独解释了更多的 β 多样性变异。
3.4.3 富集和减少的分类群 SLE 中一致富集的关键菌属包括普雷沃菌属、韦荣球菌属和月形单胞菌属，表明向促炎性厌氧主导群落转变。相反，共生菌属如链球菌属、罗氏菌属和颗粒链菌属在 SLE 中常被耗竭。这些菌群失调模式在不同口腔生态位中均可观察到。有趣的是，一项研究在新诊断、未治疗的患者中检测到类似变化，表明菌群失调可能先于治疗，并可能促进疾病发生或进展，而非免疫抑制药物的继发效应。比较 SLE 与 pSS 患者时，发现普雷沃菌属和颗粒链菌属在 SLE 中均富集，而乳杆菌属相对耗竭。这些发现表明，尽管两种系统性自身免疫疾病共有口腔菌群失调的特征，但 SLE 具有独特的微生物谱。仅有三项研究报告了 SLE 与健康对照组之间物种水平的微生物群差异。一项研究按牙周状况对龈下菌斑分析进行了分层，并鉴定出几种厌氧菌物种在 SLE 患者中显著富集，甚至在牙周健康部位也是如此，表明存在疾病特异性的口腔菌群失调。
3.5 ANCA 相关性血管炎 唯一一项急性 AAV 研究报告了 α 多样性显著降低、核心微生物组收缩和高个体间变异性。分类学上，AAV 唾液中乳杆菌属、葡萄球菌属、节螺菌属、瘤胃球菌科 G-1 和心杆菌属等菌属富集，而嗜血杆菌属、梭杆菌属、异普雷沃菌属、纤毛菌属和 Schaalia 等菌属显著耗竭。尽管近期抗生素暴露很常见（主要混杂因素），但在未使用抗生素的患者中，仍观察到类似模式，即几种牙周炎相关物种富集。
4 讨论
本系统综述综合了 42 项观察性研究的结果，涵盖超过 2100 名系统性自身免疫疾病患者。尽管方法学存在异质性，但在类风湿关节炎、pSS、SLE 和 AAV 中出现了一种共有的菌群失调模式。与早期大数据概述一致，我们的综述通过整合更近期的研究和额外的自身免疫疾病（包括 AAV），进一步描绘了疾病特异性微生物特征。
4.1 疾病特异性见解
4.1.1 类风湿关节炎 不同的口腔栖息地，特别是龈下菌斑，显示出厌氧和促炎分类群的富集以及共生菌的耗竭。然而，一旦控制牙周状况，许多差异消失，表明局部炎症强烈影响牙周微生物群组成。在高风险个体中检测到 Pg 支持了其通过蛋白瓜氨酸化和 ACPA 生成在早期自身免疫中的假定致病作用，尽管这一发现仅在单一研究中报告，需在独立队列中验证。相反，唾液微生物群变化的观察在研究中更为一致，甚至在发展为类风湿关节炎的高风险个体中也是如此，表明它们可能比基于菌斑的谱更好地捕捉系统性免疫失调。从健康对照到高风险个体再到类风湿关节炎患者的渐进式组成变化进一步支持了菌群失调可能先于临床疾病发作的观点。有趣的是，唯一一项调查口腔病毒组的研究揭示其组成也受免疫抑制治疗的影响。
4.1.2 原发性干燥综合征 在 pSS 中，大多数研究表明唾液分泌减少是主要的生态驱动因素，将唾液微生物群从变形菌门转向厌氧的厚壁菌门。然而，在调整唾液流量或与非 SS 干燥症对照组比较后，若干分类群仍保持改变，提示存在额外的疾病特异性效应。在唾液和口腔冲洗液中，普雷沃菌属和韦荣球菌属的一致富集以及健康相关共生菌如奈瑟菌属和嗜血杆菌属的耗竭，反映了在类风湿关节炎中观察到的菌群失调，表明存在共同的黏膜免疫机制。唯一一项基于龈沟液的研究（主要在伴牙周炎的 pSS 患者中进行）显示，通常与牙周炎相关的菌属富集，表明局部牙周炎症可能放大系统性免疫-微生物相互作用。总体而言，pSS 相关的菌群失调反映了与唾液分泌减少相关的生态变化和疾病特异性免疫改变两者。
4.1.3 系统性红斑狼疮 在 SLE 中，所有研究都显示 β 多样性改变以及厌氧菌属（普雷沃菌属、韦荣球菌属、月形单胞菌属）一致富集，共生菌（链球菌属、罗氏菌属、颗粒链菌属）耗竭。这些微生物变化似乎独立于疾病活动、治疗或口腔生态位，表明存在稳定的疾病内在性菌群失调。在龈下菌斑中，即使牙周健康的 SLE 患者中，几种厌氧菌物种仍保持富集，表明免疫功能障碍本身可能驱动微生物选择。与 pSS 患者的比较揭示了部分重叠但独特的微生物群落，表明存在疾病特异性选择压力。
4.1.4 ANCA 相关性血管炎 关于 AAV 的证据仍局限于一项研究，该研究显示严重的唾液菌群失调，其特征是核心多样性降低和牙周病原菌物种富集。尽管抗生素使用频繁，但未使用抗生素的患者中仍存在类似改变，表明活动期疾病期间存在严重的生态破坏。其他系统性自身免疫疾病如 SSc、APL、MCTD、肌炎和除 AAV 外的系统性血管炎的数据缺乏，代表了重要的研究空白。
4.2 连接口腔菌群失调与系统性免疫激活的潜在机制 口腔菌群失调通过几种相互关联的机制已成为系统性自身免疫的关键驱动因素。在牙周炎等情况下，宿主-微生物平衡的破坏会触发局部慢性炎症，导致细菌易位。口腔病原体及其产物，以及口腔引流的炎症细胞，可通过溃疡性龈上皮迁移到血液中，诱导慢性低度系统性炎症。这一过程可能促进自身免疫疾病的起始和放大。此外，几种分类群能抵抗胃酸并定植于肠道，促进肠道菌群失调、屏障功能障碍和黏膜免疫激活，支持了“口腔-肠道免疫轴”的概念，将口腔菌群失调与肠道和系统性免疫失调联系起来。口腔细菌还可触发分子模拟，即微生物抗原与宿主蛋白共享表位，导致交叉反应性抗体的产生。此外，细菌酶可通过蛋白瓜氨酸化和细胞外基质降解驱动自身抗原过度产生，增强自身反应性反应。最后，细胞因子释放，特别是 IL-1β、IL-6 和 IL-17，可通过促进 Th17 分化和持续免疫激活进一步放大自身免疫。
4.3 局限性 对当前发现的解释必须考虑若干局限性，特别是研究间缺乏方法学标准化。研究间高变异性主要源于采样部位的异质性，但也源于采集方案。每个口腔生态位代表一个独特的栖息地，因此一个部位的发现不能直接外推到另一个部位。采集时间、饮食限制和采样前口腔卫生并非总是标准化，引入了额外变异性。测序平台、参考数据库、分析流程和多样性指标的异质性进一步阻碍了定量比较。大多数研究依赖 16S rRNA 基因测序，限制了物种水平和功能解释。仅在三项研究中使用的鸟枪法宏基因组学揭示了微生物代谢的额外见解，但也涉及口腔病毒组。混杂因素，包括牙周状况、唾液流量、抗生素暴露和吸烟，报告或控制不一致。仅约三分之一的研究包括客观的牙周评估，而其他研究依赖自我报告数据。免疫抑制治疗对口腔微生物群的影响仍探索不足，尽管近期证据表明治疗对细菌组和病毒组谱均有特异性改变。研究设计代表了另一个关键局限性。横断面研究占主导地位，排除了因果推断。尽管如此，高风险个体队列表明口腔菌群失调可能先于或放大自身免疫激活。此外，对照组差异很大，从健康个体到骨关节炎或非干燥症对照组，进一步复杂化了不同自身免疫疾病间的比较。我们未发现关于 SSc 的数据，尽管其有明显的口腔受累，也缺乏 MCTD、APL、肌炎和除 AAV 外的系统性血管炎的数据。
4.4 转化意义 口腔易于接近且可重复采样，将口腔微生物组定位为有前景的非侵入性系统性自身免疫窗口。不同系统性自身免疫疾病共有的菌群失调模式提高了使用口腔微生物谱作为疾病风险、活动甚至治疗反应的非侵入性生物标志物的可能性。例如，Tong 等人报告的从健康个体到高风险个体再到类风湿关节炎患者的渐进性唾液微生物群变化，提示了潜在的诊断轨迹。此外，口腔与系统性炎症之间的重叠支持了将牙周治疗与个性化口腔卫生方案结合纳入自身免疫疾病管理的基本原理。牙周治疗已与类风湿关节炎（以及较小程度上 SLE）系统性炎症标志物和疾病活动的改善相关联。尽管如此，对照干预性试验仍然有限。调节口腔微生物群（例如，使用益生元、益生菌、抗菌分子、光疗）因此可能代表一种有前景的辅助策略，但需要严格评估。
4.5 未来方向 未来研究应（a）采用标准化方案进行口腔采样、牙周评估和测序分析，以提高可重复性；（b）纳入纵向和临床前队列，以描绘菌群失调与疾病发作之间的时间关系；（c）扩展至细菌组之外，包括口腔真菌组、病毒组和宿主转录组或代谢组；（d）通过分析免疫调节或牙周干预前后的口腔微生物群来评估治疗影响；（e）填补代表性不足的自身免疫疾病数据空白；（f）通过机制研究表征口腔菌群失调的功能影响。
5 结论 尽管方法学异质性限制了研究之间的比较，但集体数据表明口腔菌群失调可能积极参与系统性免疫激活。因此，口腔成为系统性自身免疫的一个窗口，以及免疫调节和微生物群导向干预的潜在靶点。
作者贡献 Sophie Jung：概念化、调查、撰写初稿、形式分析、数据管理。Eirini Militsi：调查、撰写初稿、形式分析。Olivier Huck：概念化、调查、撰写-审阅与编辑、验证、方法学、监督。
致谢 作者感谢 Elodie Busch 对稿件的仔细校对。开放获取出版经费由 COUPERIN CY26 提供。
资金 本研究由斯特拉斯堡大学医院（PRI 2023 - HUS n°9149）和斯特拉斯堡大学（IDEX RECH EXPL 2024）支持。
利益冲突 作者声明无利益冲突。
数据可用性声明 数据共享不适用于本文，因为当前研究未生成或分析任何数据集。
【全文结束】