近期发表在《分子精神病学》期刊上的一项研究表明，结合非侵入性脑部扫描与计算机建模，可以成功测量痴呆药物在活体患者大脑中与特定受体的相互作用方式。该研究指出，这种方法有望替代侵入性检查，用于确认新疗法在大脑中的效果。这些发现为加速阿尔茨海默病新疗法的测试与开发提供了实用途径。
研究作者、剑桥大学认知神经学教授詹姆斯·罗威解释道：“为了在阿尔茨海默病新疗法上取得进展，我们需要能够以与动物模型相当的细节和洞察力‘观察’活体人脑变化的测试工具。”传统上，医学研究人员依赖动物模型或死后组织来了解药物对脑细胞的影响。由于血脑屏障的保护和颅骨的封闭结构，直接在活体人脑上进行测试往往不现实。这种解剖学上的限制，在试图证明一种新的实验性药物确实到达了预定目标时，构成了巨大障碍。科学家们进行这项研究，是为了测试他们能否在体外测量药物的确切作用机制，而无需进行血液检测、活检或注射。他们以著名的阿尔茨海默病药物美金刚为对象，检验其非侵入性方法能否准确检测药物如何运作。
美金刚通常用于治疗中度至重度阿尔茨海默病。科学家们将注意力集中在N-甲基-D-天冬氨酸受体上，这些是脑细胞上帮助管理记忆和学习的特定对接站。在健康的大脑中，这些受体受到镁的严格调控，镁就像一个生物阻滞剂，防止过量钙涌入并损伤细胞。在阿尔茨海默病中，这种天然的阻断机制往往会失效，导致钙超载，扰乱大脑功能并导致进行性认知衰退。美金刚通过恢复这种阻断，保护细胞免受过量钙的损害。为了观察这些微观作用，科学家们使用了一种称为脑磁图的技术。这是一种高度敏感的神经成像方法，通过记录大脑自然电流产生的微小磁场来绘制脑活动图。科学家们将这种非侵入性扫描方法与先进的计算机模型相结合，以数学方式模拟脑细胞网络的复杂电活动。
“我们提出，脑磁图与个体患者大脑的详细计算模型相结合，可以实现这一目标。由于对美金刚及其在阿尔茨海默病中的临床益处了解甚多，我们将其作为测试方法研究痴呆症患者的案例。”罗威说。
科学家们进行了两项独立的实验来检验他们的方法。在第一项实验中，他们招募了19名神经健康的成年人。参与者在相隔两周的两次脑部扫描中，分别服用10毫克美金刚和安慰剂。在扫描过程中，参与者被动聆听一系列重复的音调，这些音调偶尔会改变音高，以建立可预测的节奏。这种重复的听觉程序会触发一种特定的大脑反应，称为失匹配负波。失匹配负波是对破坏已建立模式的意外声音的自动神经反应，其正常运作高度依赖健康的N-甲基-D-天冬氨酸受体。科学家发现，美金刚成功增加了对N-甲基-D-天冬氨酸受体的阻断，这正是该药物的设计目标。先进的计算机模型通过分析听觉任务期间产生的磁场，精确检测到了这种微观变化，有力证明了数学模型能够追踪活体人脑中的药物效应。这种安全脑部扫描与定制计算机模型的结合，使研究人员无需侵入性操作即可确认药物的作用机制。
在第二项实验中，科学家追踪了42名被诊断患有轻度认知障碍或阿尔茨海默病的患者。所有这些患者的淀粉样蛋白检测均为阳性，这是该疾病的标志性生物标志物。研究人员在研究开始时，使用相同的听觉任务测量了患者的大脑活动。随后，他们对其中30名个体进行了约16个月后的随访扫描，以观察其大脑的变化。科学家观察到，与健康成年人相比，阿尔茨海默病患者对意外声音的自动大脑反应显著减弱，并且随着疾病在16个月内的自然进展，这种电反应变得更弱。在简易精神状态检查（一种用于测量认知障碍的标准问卷）中得分较低的患者，其神经反应也更弱，该标准测试的低分表明痴呆症状更严重。通过计算机模型，科学家发现阿尔茨海默病患者N-甲基-D-天冬氨酸受体的天然阻断明显减少。这种受体阻断的减少随着患者认知得分的下降而恶化，并且在第一次和第二次扫描之间随时间推移而恶化。这些发现证实了阿尔茨海默病和美金刚对大脑具有相反的作用。
“安全、非侵入性的脑磁图扫描与每位患者大脑的生物物理模型相结合，能够展示药物的正确作用机制，”罗威告诉PsyPost。“这为探索新药的潜力扫清了道路。我们研究的重要性在于，能够仅通过从‘外部’扫描大脑，在活体患者中非侵入性地检测药物如何起作用，无需抽血、活检或注射。”科学家强调，痴呆症是一种可以治疗的疾病，就像癌症或糖尿病一样。正在进行的研究最终将产生新的、更好的疗法，而像这样的脑部扫描工具将有助于更快地识别这些疗法。但该研究也存在一些需要注意的局限性。为了保持数学上的可操作性，计算机模型只关注了两个特定的大脑区域，尽管大脑对声音的反应涉及一个更大的网络。将整个网络纳入模型会使计算机模拟过于复杂而无法有效运行。对于未来的研究，科学家计划使用相同方法测试新型实验药物的效果。他们希望其扫描技术能够快速显示新药是否成功与其在大脑中的预定目标相互作用。
“我们的方法可以用来判断一种新药是否值得投入更多时间和资源，或者是否可以将其搁置，让研究人员专注于其他选择，”罗威说。“这意味着我们可以减少测试新药的时间、风险和成本。这是一项团队努力——患者、医生和研究人员共同努力。”这项研究题为“阿尔茨海默病和美金刚对N-甲基-D-天冬氨酸受体阻断的影响：来自脑磁图的非侵入性活体见解”，作者包括朱丽叶·H·兰斯基、阿米尔侯赛因·贾法里安、劳拉·E·休斯、梅莱克·卡拉达格、埃杰·科卡贡库、马修·A·罗斯、娜塔莉·E·亚当斯、米歇尔·内森斯、凡妮莎·雷蒙、马克·伍尔里奇、克里什·D·辛格、理查德·N·亨森和詹姆斯·B·罗威。
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