科学家报告了一种针对短肠综合征并发症的潜在治疗方法的早期进展，这种综合征常发生于肠道手术后。
一项新的实验性化合物可能有助于在切除部分小肠的外科手术后保护肝脏。
当小肠部分严重受损或坏死时，外科医生可能需要切除受影响的组织。虽然这种手术可以挽救患者的生命，但该手术——称为根治性小肠切除术——可能引发严重的长期并发症。在某些患者中，它会导致进行性肝损伤甚至肝功能衰竭，最终可能需要肝移植。目前尚无药物可以预防或治疗这种并发症，研究表明它可能影响多达15%接受小肠切除的患者。
圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员现在开发并测试了一种新的实验性化合物，在小鼠中可能有助于解决这一问题。他们的研究结果表明，这种药物可以在小肠手术后帮助保护肝脏，同时改善身体吸收营养的能力。重要的是，研究人员发现该化合物仅作用于胃肠道，这可以降低对身体其他部位产生副作用的风险。
该研究结果于3月6日发表在《胃肠病学》期刊上。
“我们的目标是推进一种能够保护肝功能并减少需要肝移植的患者的治疗药物，这些患者曾接受过小肠手术，”该研究的资深作者、华盛顿大学医学院病理学与免疫学系免疫学杰出教授埃米尔·R·乌纳努埃（Emil R. Unanue）讲席教授格温达琳·伦道夫（Gwendalyn Randolph）博士说。“这项研究为开发这样的治疗方法提供了一条有希望的途径。”
通过肠道保护肝脏
小肠切除术常用于患有坏死性小肠结肠炎的早产婴儿，这是一种严重的胃肠道疾病，会导致部分肠道死亡，必须通过手术切除。虽然手术可以挽救生命，但通常会导致短肠综合征。当缩短的肠道无法有效吸收营养时，就会发生这种疾病。
患有短肠综合征的儿童通常依赖通过喂养泵将营养物质直接输送到静脉的长期营养支持。他们患肝脏疾病的风险也显著更高，并且可能需要在以后的生活中进行肝移植。
已故的布拉德·华纳（Brad Warner）医学博士是华盛顿大学医学院的一名儿科外科医生和研究员，专攻儿童胃肠道手术，他的大部分工作致力于改善短肠综合征患者的预后。在与伦道夫合作并于2021年发表的一项研究中，该团队发现，肠道细菌产生的一种有害物质可以在小肠切除后进入肝脏并导致肝损伤。他们的研究还表明，高密度脂蛋白（HDL），通常被称为“好”胆固醇，可以帮助保护肝脏免受这些来自肠道的破坏性物质的伤害。
在新研究中，华纳被列为合著者。研究团队专注于一类称为肝脏X受体激动剂的药物。这些化合物能刺激肝脏和肠道中HDL的产生。
早先开发这类药物的尝试揭示了一个重大局限性。作用于全身的化合物（称为系统性肝脏X受体激动剂）会产生严重的副作用。为了解决这个问题，科学家设计了一种专门针对肠道的方案。他们测试了一种“肠道限制性”的肝脏X受体激动剂，该激动剂仅作用于肠道，而不是全身。
研究中使用的化合物最初由一家制药公司确定，但从未上市。在这个项目中，该化合物由华盛顿大学医学院麻醉学副教授、研究合著者、药物化学专家巴哈·埃尔詹迪（Bahaa Elgendy）博士合成。
当研究人员将这种化合物口服给予小鼠时，他们发现它保持在肠道中浓缩，而不是在全身广泛循环。该化合物被命名为WUSTL0717。
在小鼠中测试该化合物
接下来，科学家们研究了WUSTL0717是否能对抗小肠切除后经常发生的严重体重减轻。小鼠在手术后三周接受药物治疗。
与未治疗的小鼠相比，接受WUSTL0717的动物更有效地吸收了营养物质，并且体重增加更多。这些结果表明，该化合物可能有助于解决短肠患者面临的重大挑战之一。
该团队还检查了该药物对肝脏的影响。他们发现这种治疗有助于防止纤维化——即可能干扰正常肝功能的疤痕组织积聚。
接受肠切除并服用WUSTL0717的小鼠肝脏中胶原蛋白水平较低。胶原蛋白是疤痕组织的主要成分。与未治疗的小鼠以及接受假手术（即肠道被切断并立即重新连接而不切除组织）的小鼠相比，这些水平都有所降低。
进一步的基因分析显示，在接受治疗的小鼠肝脏中，与纤维化相关的几个基因（包括与胶原蛋白积聚有关的基因）的活性降低。
“我们未来的目标是创造下一代组织特异性疗法，既能保持治疗效果，又能减少意外的全身影响，”埃尔詹迪说，他的研究旨在创建仅在需要时在组织中激活LXR受体的治疗方法，以提高当前基于LXR的疗法的有效性并减少副作用。“这种基于精确性的策略使我们能够重新审视以前被认为难以安全开发的重要生物靶点。”
迈向短肠综合征的未来治疗
研究团队已与华盛顿大学技术管理办公室（OTM）合作，提交了关于使用WUSTL0717作为短肠综合征潜在治疗方法的专利。
在未来的研究中，科学家们计划检查当动物同时接受静脉营养时，该化合物是否继续保护肝脏。已知长期使用这种喂养方法会给肝脏带来额外负担。
“对于短肠综合征患者来说，缺乏治疗方法对其长期健康有着深远影响，”华盛顿大学医学院布拉德和芭芭拉·华纳（Brad and Barbara Warner）外科讲席教授、该研究的合著者、治疗儿童胃肠道问题的儿科外科医生科林·A·马丁（Colin A. Martin）医学博士说。“这些临床前发现代表了我们在开发一种既能保护肝功能又能改善营养吸收、提高短肠综合征患者生活质量的疗法方面的关键一步。”
参考文献：“一种肠道限制性肝脏X受体激动剂改善实验性短肠综合征中的肝损伤” by Ayoung Kim, Daniel M. Alligood, Lingaiah Maram, Hannah M. Phelps, Michael Cameron, Jacob T. DeRousse, Jichang Han, Taylor J. Dunning, Rachel L. Mintz, Alex Park, Daniel D. Lee, Deanna L. Davis, Christopher G. Huckstep, Rachael L. Field, Lamees Hegazy, Bernd H. Zinselmeyer, Jonathan R. Brestoff, Colin A. Martin, Brad W. Warner, Bahaa Elgendy and Gwendalyn J. Randolph, 2026年3月6日，《胃肠病学》。
DOI: 10.1053/j.gastro.2025.12.015
这项工作得到了美国国立卫生研究院（资助号R01DK119147、R01AI168044、U01AI63064、T32AI007163、T32AR007279、DK077653、R01NS134932、S10OD030332、P30 DK020579、P30 DK052574、P30 AR074992、P30 CA91842、P30 CA091842、UL1 TR002345、UL1 TR002345和P30 DK020579）、儿童发现研究所（资助号CDI-CORE-2015-505和CDI-CORE-2019-813）以及巴恩斯-犹太医院基金会（资助号3770和4642）的支持。本内容仅由作者负责，并不一定代表美国国立卫生研究院的官方观点。
利益冲突：作者Kim A、Warner B、Elgendy B和Randolph G是使用肠道LXR激动剂治疗短肠综合征的知识产权索赔的一部分，美国专利申请号18/997,728，标题为“用于治疗肠衰竭的组合物及其用途”。
【全文结束】