氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)在动脉粥样硬化的启动和进展中起关键作用。尽管晚期病变中的过多致动脉粥样硬化脂质可触发内皮功能障碍，但在动脉粥样硬化早期阶段内皮细胞对ox-LDL的反应仍不清楚。在此，我们对原代人主动脉内皮细胞(HAECs)进行了全面的基因组范围多组学表征，揭示了HAECs暴露于ox-LDL会引起代谢、转录组和表观基因组的病理性变化，但没有典型的炎症内皮表型。综合分析表明AP-1、NFE-2和CEBP转录因子在调节ox-LDL诱导的转录中起作用。进一步证明了ox-LDL通过表观基因组重排转录因子结合来激活内皮细胞迁移。值得注意的是，这些由ox-LDL诱导的动态结合位点富含冠状动脉疾病遗传风险，从而发现了rs62172376和ox-LDL在CALCRL/TFPI位点上的基因-环境相互作用。总之，我们的研究结果提供了对内皮细胞响应ox-LDL的转录调控的无偏见理解，并结合了冠状动脉疾病的遗传因素。
【摘要】
氧化低密度脂蛋白胆固醇(ox-LDL)在动脉粥样硬化的启动和进展中至关重要。虽然动脉内膜中的过多致动脉粥样硬化脂质可以触发晚期病变中的内皮功能障碍，但在动脉粥样硬化发生早期阶段内皮细胞对ox-LDL的反应仍不清楚。在此，我们对原代人主动脉内皮细胞(HAECs)进行了全面的基因组范围多组学表征。结果显示，HAECs暴露于ox-LDL会导致代谢、转录组和表观基因组的病理性变化，但没有典型的炎症内皮表型。综合分析表明AP-1、NFE-2和CEBP转录因子在调节ox-LDL诱导的转录中起作用。进一步证明了ox-LDL通过表观基因组重排转录因子结合来激活内皮细胞迁移。值得注意的是，这些由ox-LDL诱导的动态结合位点富含冠状动脉疾病遗传风险，从而发现了rs62172376和ox-LDL在CALCRL/TFPI位点上的基因-环境相互作用。总的来说，我们的研究结果提供了对内皮细胞响应ox-LDL的转录调控的无偏见理解，并结合了冠状动脉疾病的遗传因素。
【引言】
动脉粥样硬化是一种慢性、多细胞疾病，其特征是在动脉壁内形成富含脂质的斑块，是冠状动脉疾病(CAD)的主要潜在原因。内皮细胞(ECs)构成动脉血管的第一道屏障，在动脉粥样硬化的启动和进展中起核心作用。在健康状态下，ECs紧密控制血管张力，防止血液凝固并维持氧化还原平衡；在疾病或炎症条件下，ECs的损伤会触发免疫细胞向内皮下空间的募集，进一步加剧动脉壁内的炎症和坏死微环境。
在动脉粥样硬化的启动过程中，携带胆固醇的低密度脂蛋白(LDL)颗粒在易损部位被保留并在化学上被修饰（例如显著氧化）。由于直接暴露于循环血液中，ECs长期以来被认为是最先感受到LDL及其衍生物致病效应的细胞类型。特别地，暴露于氧化LDL(ox-LDL)与促炎性内皮表型的发展有关，其特征是细胞粘附分子如ICAM-1和VCAM-1表达增加。然而，使用相同模型观察到的结果却显示在ox-LDL暴露后未出现或依赖于上下文的内皮激活。大多数关于ox-LDL和ECs的早期研究都是采用低通量方法进行的，重点集中在假设相关的特定途径或功能上。因此，这些结果往往没有定论。我们认为在原代人类细胞中对ox-LDL内皮反应进行全面、无偏见评估对于更完整理解动脉粥样硬化病理生理过程至关重要。
高通量多组学测序方法的发展使得能够对致动脉粥样硬化脂质的内皮反应进行无偏见、全基因组调查成为可能。作为ox-LDL的一种生物活性成分，氧化1-棕榈酰-2-花生四烯酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(ox-PAPC)已被广泛表征。在原代人主动脉内皮细胞(HAECs)中，ox-PAPC已被证明可以改变转录组、表观基因组和代谢组。尽管作为血浆衍生ox-LDL的便捷合成替代品，ox-PAPC仅占ox-LDL中脂质过氧化产物的一小部分，其与ox-LDL的致病相似性尚未得到系统评估。鉴于在动脉粥样硬化过程中氧化脂质并非单独作用，测量ox-LDL的整体效应而非其生物活性成分可能更能反映其体内多方面的致动脉粥样硬化特性。
几十年的大规模全基因组关联研究揭示了CAD具有很大的遗传性成分，已有超过330个风险位点达到全基因组显著性。ECs与CAD的遗传风险显著相关，一些作用于EC的风险变异已通过精细定位研究优先考虑。然而，其他哪些变体调控哪些基因以调节疾病风险仍然知之甚少。特别是，尚不清楚这些风险基因是否在内皮细胞中响应致动脉粥样硬化脂质而受到调控，或者它们编码的蛋白质是否可能与这些脂质相互作用。
在当前研究中，我们采用全基因组、多组学方法表征了原代人内皮细胞对ox-LDL的反应。我们发现ox-LDL和ox-PAPC之间在代谢和转录组效应上仅有有限的重叠；ox-LDL诱导的基因表达更好地对应于人动脉粥样硬化病变中ECs的体内基因表达特征。通过计算和实验方法的结合，我们发现ox-LDL通过表观基因组重排转录因子结合来触发内皮细胞迁移。此外，我们显示内皮细胞对ox-LDL的反应与CAD的遗传风险相关，并优先考虑与动态转录因子结合位点重叠的CAD风险变异。
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