我们随着衰老而变得健忘。这常被视为普遍真理，但实际上远非普遍：有些人到100岁仍保持极佳记忆力，而另一些人从中年就开始出现记忆丧失。
虽然将年龄相关的认知衰退归咎于大脑衰老和退化（像大脑中的任何问题一样，极难治疗）似乎合乎逻辑，但有证据表明，身体其他部位的过程会影响大脑形成记忆的能力。特别是，感知其他器官状态的神经通路可以影响大脑的认知功能。
其他研究表明，我们的肠道微生物组会影响学习、记忆和行为。但我们尚不清楚这些连接如何运作——涉及的具体分子、微生物和肠道-大脑通讯——以及我们能否利用这些知识来预防或逆转年龄相关的记忆丧失。
在今天发表在《自然》杂志上的新工作中，我们发现衰老的胃肠道会产生特定分子，削弱一条关键的肠道-大脑神经通路的活性，从而导致小鼠年龄相关的认知衰退。
内感受：我们的大脑如何感知身体内部状态
我们的五种感官——视觉、听觉、味觉、嗅觉和触觉——统称为外感受，它们会随年龄增长而衰退。我们的实验室特别感兴趣的是内感受：我们的大脑如何下意识地感知外周器官的状态以调节生理过程。迷走神经是内感受信息的主要来源，它将心脏、肠道、肺和肝脏等许多主要器官与大脑连接起来。
在这项研究中，我们发现通过迷走神经从肠道到大脑的信号传导可以保护小鼠免受年龄相关的认知衰退。事实上，刺激特定的肠道感觉神经元（这些神经元向迷走神经输入信号）能够恢复老年小鼠年轻的认知功能。因此，这项工作的一个关键发现是，我们的内感受能力也会像视觉和听觉等外感受能力一样随年龄增长而衰退。但是什么导致了这种衰退？以及什么是恢复内感受功能的“眼镜”或“助听器”呢？
细菌与这有什么关系？
我们的肠道微生物组组成（微生物类型、相对丰度，因此肠道中发生的代谢过程类型）会随年龄增长而改变。为了评估这些变化是否可能影响认知衰退，我们采用了多种策略，将老年小鼠的微生物组引入年轻小鼠，并测量它们在认知和记忆任务中的表现。
带有老年微生物组的年轻小鼠在这些测试中表现不佳，就像它们的老年同类一样。但使用抗生素消耗它们的微生物组逆转了这种效应，使小鼠恢复了年轻水平的认知功能。真正让我们惊讶的是，没有微生物组的无菌小鼠与具有正常衰老微生物组的普通小鼠相比，认知衰退速度减缓。所有这些证据都支持以下观点：衰老微生物组的某些成分或副产物驱动了记忆丧失的过程。
我们将范围缩小到一种可能的细菌罪魁祸首——戈氏副杆菌（Parabacteroides goldsteinii），尽管我们怀疑其他与年龄相关的微生物也可能有贡献。这种微生物驱动认知衰退过程的关键活动是产生称为中链脂肪酸（MCFAs）的分子。随着年龄增长，由于产生MCFAs的微生物（如戈氏副杆菌）丰度增加，MCFAs水平会积累升高，并激活肠道驻留的髓系免疫细胞产生炎症信号分子。
其中一种信号分子——白细胞介素-1β（IL-1β）——损害了迷走神经感觉神经元的功能。我们的实验使我们能够追踪MCFAs从产生它们的肠道微生物，通过肠道免疫细胞及其分泌的细胞因子，进入感觉神经元并沿迷走神经向上，进入形成记忆的大脑海马体。
那么我们能做些什么呢？
令人鼓舞的是，我们的几项实验表明，已经经历认知衰退的小鼠可以通过各种干预措施恢复到更年轻的认知状态。通过抗生素治疗消耗微生物组逆转了认知衰退，但这并非长期可行的治疗策略。在一种更有针对性的方法中，我们使用了一种噬菌体（一种影响戈氏副杆菌活性的细菌病毒），并证明它降低了MCFAs水平并改善了记忆力。
一种更现实的干预措施可能是针对迷走神经本身，以预防或逆转其功能衰退。我们通过用肠道激素胆囊收缩素（CCK）或胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂（类似于Ozempic的药物）处理小鼠来刺激迷走神经，两者都逆转了年龄相关的记忆缺陷。
重要的是，这些发现证明了我们传统上认为的“大脑衰老”实际上可以由身体其他部位的过程控制甚至逆转——包括那些相对容易通过药物或其他现有治疗方法来操纵的过程。
未来工作的问题
我们的研究完全在小鼠中进行，这意味着我们尚不清楚这一过程是否在人类身上发生。我们正在开展新项目来解决这个问题，并希望其他科学家和临床医生能受到这篇论文的启发，探索其对人类的潜在相关性。
然而，有一些证据表明我们可能走在正确的道路上。在患有严重癫痫或中风恢复期的患者中，一种可能的治疗方法是使用植入设备进行迷走神经刺激，该设备提供温和的电脉冲。有趣的是，接受此手术的人报告了认知改善，这暗示人类迷走神经活动也能对抗记忆丧失。
也有可能其他生物过程，如慢性炎症或感染，可能通过类似途径导致迷走神经功能障碍。未来的研究需要确定刺激迷走神经是否能改善这些患者的认知效果。我们也非常有兴趣观察这个过程是否与更严重形式的年龄相关认知衰退（如神经退行性疾病和痴呆）有关。
【全文结束】