两项用于研究多发性硬化症(MS)中髓鞘损伤的主要小鼠模型各自复制了疾病的重要但不同的生物学特征——但都无法完全捕捉其全部生物学复杂性，一项新研究表明。
研究结果表明，这两种模型可能具有独特的优点和局限性，每种模型可能适用于研究MS的不同方面。
"我们对这两种髓鞘损失和再生模型的分析提供了一个基于坚实科学证据的路线图，我们希望这将推进MS及相关疾病的研究，"印第安纳州圣母大学(University of Notre Dame)该研究的合著者Katrina Adams博士在大学新闻报道中表示。
这项题为"小鼠脱髓鞘模型与多发性硬化症病变的比较转录组分析"的研究发表在《自然通讯》(Nature Communications)上。国家多发性硬化症协会(National Multiple Sclerosis Society)资助了这项工作。
两种常被科学家互换使用的MS小鼠模型
在多发性硬化症中，大脑和脊髓的炎症导致包裹神经纤维的髓鞘(一种脂肪物质，帮助神经纤维更高效地传递电信号)受损。髓鞘损伤，也称为脱髓鞘，会破坏正常的神经信号传导，最终导致MS症状。
为了研究髓鞘如何受损和修复，研究人员通常依赖两种小鼠模型之一。在一种模型中，将一种名为环己酮(cuprizone, CPZ)的有毒化学物质添加到小鼠饮食中，导致在数周内发展出广泛的髓鞘损伤。在另一种模型中，将一种名为溶血磷脂酰胆碱(lysophosphatidylcholine, LPC)的化学物质直接注射到大脑中，注射部位的髓鞘损伤会在几天内迅速发展。
CPZ和LPC模型经常被科学家互换使用。但尚不清楚它们是否真的可以互换，以及是否能准确捕捉在MS患者中观察到的髓鞘损伤模式。
为了解决这个问题，圣母大学的一组科学家分析了来自这两种模型的单个脑细胞的基因活性，并将其与来自MS患者脑组织的大型单细胞数据集进行了比较。
"通过将每个模型与真实患者患病组织中观察到的特征相匹配，我们可以确保我们针对的是实际上导致人类患者疾病的因素，"Adams说。"有太多潜在的路径可以追踪，所以我们希望确保选择的路径与MS患者有直接相关性。"
小鼠模型代表更复杂系统的简化版本
该研究的一个核心发现是，少突胶质细胞在髓鞘损失期间不会简单地死亡或恢复。相反，它们进入反映不同类型应激和损伤的"损伤相关"细胞程序。
这些状态中的一些在两种模型和人类MS组织中是共有的，其特征是少突胶质细胞中免疫程序的激活。然而，在其他方面，模型存在显著差异。
在CPZ模型中，少突胶质细胞进入与更严重细胞应激相关的状态，这与在MS病灶中观察到的少突胶质细胞功能障碍非常相似。相比之下，LPC模型主要诱导免疫驱动的少突胶质细胞反应，深层细胞应激的证据较少。
"我们发现CPZ脱髓鞘诱导了一种独特的[疾病相关少突胶质细胞活动模式]，其特征是明显的[基因活性]变化，而LPC注射后未观察到这种变化，"研究人员写道。"与LPC诱导的变化相比，这种CPZ特异性状态与在[MS患者]中识别出的[疾病相关少突胶质细胞]表现出显著更大的基因重叠。"
尽管在髓鞘损伤期间少突胶质细胞活动不同，但在髓鞘修复期间，CPZ和LPC模型中的少突胶质细胞活动相似，两种模型都具有在人类样本中观察到的许多特征。
战略使用这两种临床前模型对于将见解转化为可能恢复失去的髓鞘的疗法至关重要。我们需要更好地了解脱髓鞘过程本身，以治疗这种致残性疾病的一个根本原因。
尽管人类疾病在少突胶质细胞状态方面显示出更大的多样性，表明小鼠模型虽然捕捉了疾病生物学的关键方面，但它们代表了更复杂系统的简化版本。
值得注意的是，尽管LPC模型不如CPZ模型那样反映少突胶质细胞的动态，但它显示出的炎性细胞活动变化更接近人类MS。例如，LPC模型显示出血管周围巨噬细胞(一种免疫细胞)活动的变化，更好地反映了人类疾病，而CPZ模型中的免疫反应则更为有限。
总体而言，这些数据表明，CPZ和LPC模型都复制了MS生物学的关键方面，但每种模型都捕捉了疾病的不同元素。CPZ可能更适合研究少突胶质细胞应激，而LPC可能更适合研究急性炎症反应和免疫细胞动态。
"如果你正在研究产生髓鞘的细胞以及它们在MS中发生的情况——它们是否处于应激状态、死亡或试图修复？——CPZ更好，因为髓鞘的损失更为渐进，"Adams说。"对于研究对髓鞘损失作出反应的免疫细胞，LPC可能更好，因为免疫反应比CPZ更具攻击性。战略使用这两种临床前模型对于将见解转化为可能恢复失去的髓鞘的疗法至关重要。我们需要更好地了解脱髓鞘过程本身，以治疗这种致残性疾病的一个根本原因。"
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