胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂药物因有效治疗肥胖、降低血糖和减少心血管疾病风险而备受关注。一些研究人员提出，这些药物可能也会影响衰老生物学，但此前在人类中的直接证据仍然有限。现在，一项新研究首次提供了随机、安慰剂对照的临床证据，表明广泛使用的GLP-1药物司美格鲁肽能够减缓HIV感染者DNA中生物衰老标志物的累积。该研究发表在《自然通讯》杂志上。
加州大学圣地亚哥分校和多家合作机构的研究人员分析了先前发表的一项针对108名HIV相关脂肪营养不良成人的临床试验数据，这种疾病表现为腹部周围积聚过多脂肪。约一半的参与者每周接受司美格鲁肽注射，其余人则接受安慰剂注射。
研究团队使用一组生物"表观遗传时钟"来跟踪32周治疗期间的细胞衰老。这些时钟检测DNA甲基化——DNA上的化学标记，有助于调节基因如何开启或关闭，而不改变遗传序列本身。通过测量这些标记的变化，研究团队能够评估治疗是否与较慢或较快的生物衰老模式相关。
据第一作者、加州大学圣地亚哥医学院和斯坦因衰老研究所副教授Michael Corley博士称，即使接受抗逆转录病毒治疗得到良好控制，HIV感染者通常也会经历加速衰老。然而，研究发现与安慰剂组相比：
- 接受司美格鲁肽治疗的参与者在与炎症以及血液、大脑、心脏、肾脏、肝脏和代谢健康相关的表观遗传时钟上表现出广泛的生物衰老减缓模式。
- 通过DunedinPACE表观遗传时钟测量，该药物使生物衰老速度减缓了9%。
- 通过PCGrimAge表观遗传时钟测量，该药物显著减缓了与全因死亡率和年龄相关疾病风险相关的生物过程。
研究表明，司美格鲁肽可能通过多种机制影响生物衰老。通过减少炎症和代谢压力，GLP-1药物降低了慢性免疫激活——HIV感染者加速衰老的主要驱动因素。它们还减少了在腹部和器官周围积聚的内脏和异位脂肪，这可能有助于抑制促进衰老的炎症和代谢信号。
"新兴数据还表明，GLP-1药物可能会重新编程不同器官中的某些细胞，这可以解释为什么我们在多个衰老时钟上看到效果，"Corley说。
虽然该研究聚焦于HIV相关脂肪营养不良患者，但Corley表示，它也可能为更广泛的人群提供启示。
"我们在HIV中研究的许多生物过程也是普通人群衰老的核心，"他说。"因为这些过程在HIV感染者中可能更早出现或更为明显，这个群体可以帮助我们确定可能更广泛地改善健康寿命的干预措施。"
在上个月发表在《npj Aging》杂志的一项相关试点研究中，Corley和另一组研究人员发现，服用司美格鲁肽24周后：
- 对于42%患有HIV和代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD，也称为脂肪肝病）的参与者，通过DunedinPACE表观遗传时钟测量，生物衰老速率降低。这些参与者与衰老速度加快的参与者相比，肝脏脂肪减少更多。
- 通过PCGrimAge表观遗传时钟测量，34%的参与者的与全因死亡率相关的衰老速度减缓。
- 通过PCDNAmTL表观遗传时钟测量，近49%的参与者的端粒长度增加——染色体末端保护遗传物质的重复DNA序列。这些参与者治疗后行走速度也往往更快，表明身体功能更好。
这些研究共同增加了越来越多的证据，表明GLP-1药物可能影响参与生物衰老的通路。
"我们并不是说司美格鲁肽逆转了衰老或使人变得更年轻，"Corley说。"我们看到的信号是它可能减缓与衰老相关的一些生物过程。随着新型GLP-1疗法的出现，该领域有机会测试这类药物中不同药物对衰老生物学是否有不同的影响，并确定哪些患者可能获益最大。"
需要更大规模的临床试验来确认这些发现，确定治疗效果持续时间，并为HIV感染者和更广泛人群建立最佳剂量和治疗持续时间。未来的研究还需要测试当GLP-1对衰老生物学的影响与饮食、运动和睡眠优化等生活方式干预相结合时是否得到增强。
斯坦因衰老研究所计划将这些结果转化为个性化的"衰老仪表盘"，使用表观遗传时钟跟踪生物衰老，使临床医生能够设计针对衰老基本机制的个性化疗法，帮助预防与年龄相关的疾病。
《自然通讯》研究的其他合著者包括：加州大学圣地亚哥分校的Alina P. S. Pang；TruDiagnostic的Varun Dwaraka和Ryan Smith；克利夫兰医学中心大学医院的Danielle Labbato和Grace A. McComsey；南卡罗来纳医科大学的Allison Ross Eckard；以及凯斯西储大学的Grace A. McComsey。该研究部分由美国国立卫生研究院（资助号P30 AI036214、R01DK121619和UM1TR004528）和詹姆斯·B·彭德顿慈善信托基金资助。
《npj Aging》研究的其他合著者包括：加州大学圣地亚哥分校的Alina P. S. Pang；哈佛大学陈曾熙公共卫生学院的Douglas W. Kitch和Amy Kantor；南加州大学凯克医学院的Fred Sattler；美国国家过敏和传染病研究所的Pablo F. Belaunzaran-Zamudio；约翰霍普金斯大学医学院的Todd T. Brown；德克萨斯大学医学部的Alan Landay；UTHealth休斯顿的Jordan E. Lake；以及科罗拉多大学安舒茨医学院的Kristine M. Erlandson。该研究部分由美国国立卫生研究院（资助号P30 AI036214、UM1 AI068634、UM1 AI068636、UM1 AI106701）和詹姆斯·B·彭德顿慈善信托基金资助。
Corley担任TruDiagnostic的科学顾问。
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