研究：速度并非靶向共价抑制剂药物唯一决定因素
布法罗大学纽约州立大学
靶向共价抑制剂（TCI）作为一类新型药物，在治疗肺癌到新冠等疾病中展现潜力。这类小分子药物通过与靶标蛋白形成共价键，能以极高效力结合并抑制目标活性。
TCI药物的关键评估指标是灭活效率速率，即药物与靶点结合并使其失活的速度。然而布法罗大学最新研究显示，速度并非决定药物优劣的唯一要素。
研究发现，灭活效率提升虽与药物效力呈正相关，但存在临界点。当TCI作用速度超过阈值后，其效力趋于平稳，结合时间不再能准确预测候选药物的开发潜力。
该研究成果发表于2025年8月13日《美国化学会药物化学杂志》。研究团队提出的TCI设计流程强调参数平衡——而非单纯追求最高速率，需综合评估化合物的灭活效率与其他理化参数。
"这是个潜在陷阱，过去未被充分讨论。"研究通讯作者、布法罗大学文理学院药物化学杰雷·索洛助理教授戴维·赫普纳（David Heppner）表示，"若仅依据灭活效率速率，可能选出错误化合物。我们希望为药物开发者提供早期筛选最佳化合物的新标准。"
这项研究获得美国国立卫生研究院资助，旨在优化耗时耗资的药物研发流程。赫普纳指出："早期决策至关重要。有时需要像这次研究一样重新审视方法，才能建立有效工作流程。"
速度与选择性需平衡
传统观点认为，药物分子需具备强结合能力（即"粘性"）才能在细胞内有效作用。但TCI打破了这一认知——其通过共价键实现稳定结合，无需依赖分子固有的高亲和力。
这种共价键由靶标蛋白特定残基与TCI"弹头"（warhead）的反应基团发生化学反应形成。"弹头让我们能用弱结合分子开发TCI。"研究第一作者塔赫拉·达姆加尼（Tahereh Damghani）解释道，"这为原本无效的分子开辟了新药开发路径。"
团队选取14种候选分子，在表皮生长因子受体（EGFR）上测试其TCI效能。EGFR是调控细胞生长的重要蛋白，其突变会导致癌症。已有研究证实TCI对突变EGFR具有显著抑制效果。
赫普纳表示："我们观察到TCI速度提升初期，细胞效应确实改善。但达到临界速度后，这种相关性消失。当大量TCI具有相近效力时，仅靠速度无法判断优劣。"
研究特别纳入了某临床药物的异常代谢物，结果证明单凭灭活效率速率无法识别该问题化合物。
因此团队建议两阶段设计流程：第一阶段提升灭活效率，第二阶段需综合评估包括靶点选择性在内的多项参数。赫普纳补充："我们强调选择性的必要性，但这只是众多参数之一。关键在于理解当灭活效率无法提供有效信息时，必须通过其他维度区分候选药物优劣。"
参与研究的还包括奥莫博兰莱·阿比杜恩（Omobolanle Abiodun）等3位博士生和阿比盖尔·兰特里（Abigail Lantry）等3位本科生。
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