研究新药跨州运输监管框架回顾Review of the Regulatory Framework for Interstate Shipping of Investigational New Drugs

研究新药跨州运输监管框架回顾

实用药事管理

Donaciano Dominguez, PharmD, MBA；Jennifer Murphy, PharmD, BCOP；Matthew Serna, PharmD, BCPS；Tala Ataya, PharmD, MBA

撰写本文时，Dominguez博士为加利福尼亚州萨克拉门托加州大学戴维斯分校医疗中心药学服务部药剂师；现为马萨诸塞州波士顿布莱根妇女医院药学部研究药物与研究药剂师；Murphy博士为加州大学戴维斯综合癌症中心癌症中心研究药物服务高级药剂师；Serna博士为加州大学戴维斯分校医疗中心研究药物服务高级药剂师；Ataya博士为加州大学戴维斯分校医疗中心专科药房临床药剂师。

连接科学与实践

本研究旨在提供美国50个州药房委员会(BOPs)对州外研究药物服务药房向其管辖区运送研究新药(INDs)所施加的监管要求信息。每个州药房委员会都收到了一个假设案例，收集药房委员会的回应以了解非居民药房注册或许可是否必需，以及向州内运送研究新药是否需要接收州的药剂师或药房主管执照。

据估计，多达20%的临床试验要么提前终止，要么未能达到最初的招募目标¹。这并不令人意外，因为参与者招募和留任仍然是临床试验成功的主要障碍。2019年一项评估临床试验参与度的调查显示，12,451名受访者被询问临床试验参与中最繁重的方面²。调查结果显示，受访者将前往临床试验地点列为最大负担²。在美国，大多数临床试验地点都附属于位于城市地区的大型学术医疗中心³。这种集中式临床试验开展方式导致农村地区居民面临可及性障碍，他们必须长途跋涉才能参与⁴。据估计，美国70%的潜在参与者居住地距离最近的临床试验地点超过2小时车程⁴。鉴于现有的可及性差距，一种新兴的解决方案是采用分散式临床试验(DCT)元素，包括将直接送达参与者的研究新药(INDs)作为临床试验设计的一部分⁴。

分散式临床试验与直接送达参与者运输的演变

美国食品药品监督管理局(FDA)将分散式临床试验定义为部分或全部试验相关活动在传统临床试验地点以外的地点进行的临床试验⁵。在临床试验设计中使用分散式临床试验元素并非新概念，可以追溯到十多年前。2014年，辉瑞公司公布了REMOTE试验的结果，这是最早完全采用分散式临床试验且无面对面互动、纳入直接送达参与者研究新药运输的试验之一⁶。2019年12月，一项行业标准研究调查显示，研究赞助商已广泛试点分散式临床试验元素。值得注意的是，70%的赞助商报告在过去至少1项3期试验中使用了从试验点或仓库直接送达参与者的供应⁷。最近，2019冠状病毒病(COVID-19)大流行成为继续采用分散式临床试验元素进行临床试验开展的主要推动力⁸。

在COVID-19大流行高峰期，直接送达参与者配送成为维持临床试验参与者留任的重要分散式临床试验元素⁸。当COVID-19因住院人数增加而耗尽卫生系统资源、因封锁措施限制旅行以及减少临床试验地点的可及性时，大流行加速了分散式临床试验的显著增长。在大流行的第一年，76%的制药公司、医疗器械制造商和合同研究组织报告在其试验设计中使用了分散式临床试验元素⁹。随着这种采用率的提高，美国围绕研究新药跨州运输的监管框架变得更加相关。因此，多个美国当局发布了大量支持因应COVID-19而采用分散式临床试验的指导文件^10-14。

2020年3月初，世界卫生组织宣布COVID-19为大流行，引发全球对标准临床试验开展的干扰¹⁵。在此声明后不久，FDA发布了临时指导文件，制定了即时应对措施并讨论了继续进行活跃临床试验的考虑因素^13,14。该指导包括关于将低风险研究产品递送到参与者家中的建议，以及允许将研究新药作为替代递送方法的正在进行的试验的FDA报告要求¹⁰。FDA临时指导的核心原则集中在确保试验参与者的安全、保护试验完整性以及在进行临床试验时维持符合良好临床实践。FDA临时指导强调了在家使用直接送达参与者研究产品的安全考虑，例如实施系统以维持安全递送、适当的储存条件和产品责任措施¹⁰。

同时，尽管独立进行，艾滋病司临床研究和卫生与公众服务部(DHHS)发布了几份备忘录，更新了因COVID-19大流行而对癌症治疗评估项目(CTEP)研究新药的运输指导^11,16。在这些备忘录之前，药品管理处提供的药物要求配药药房请求授权，允许将口服研究新药直接从试验点运送给患者。2020年6月，DHHS发布了一份更新的备忘录，将标准操作程序的变更延长至2020年9月13日，允许试验点在无需药品管理处授权请求的情况下运送CTEP研究新药¹¹。2022年，DHHS基于2020年备忘录，永久性地采用了允许试验点直接向患者运送CTEP研究新药的政策，只要每次运送都满足政策的要素¹²。允许直接送达参与者的CTEP政策要素包括以下要求：确保使用适当合格的运输容器系统，在下订单时在研究参与者的医疗记录中记录运输需求，确保药物用于患者的适当标签，确保对CTEP研究新药的任何患者咨询的记录，以及遵守与研究药物运输相关的任何适用州和联邦法规¹²。

研究药物服务(Investigational Drug Services, IDS)药房负责在配发和运输研究药物时遵守州和联邦法规¹²。从联邦角度看，《联邦法规》(CFR)第21卷第312.1条管辖规定："根据本部分，研究新药的临床试验申请(IND)生效的，免除其他适用的事先上市批准要求，可以合法运输以进行该药物的临床研究。"¹⁷ 然而，IDS药房在跨州运输研究新药时必须遵守州和联邦法律。此前，2014年，Chelsey McIntyre, PharmD发表了一项全国性研究，涉及各州药房委员会(BOPs)对不符合FDA CFR第21卷第312.1条管辖的非研究新药的跨州运输法律的解释¹⁸。迄今为止，尚无对各州药房委员会对研究新药跨州运输法律解释的全国性评估。本研究旨在通过提供50个美国州级药房委员会对药房配发的研究新药跨州运输的监管要求信息，填补文献中的这一空白。

方法

为确定各州的监管要求，2024年4月向所有50个美国药房委员会分发了一个案例场景。通过药房委员会执行主任公开可用的电子邮件地址联系药房委员会。任何未送达通知或退回邮件都需要直接电话联系州药房委员会，以请求更新州药房委员会执行主任的联系信息。所有示例案例均附有请求，要求具有州药房委员会法规见解的药房委员会人员在初始联系后3周内回答案例问题。在请求截止日期前1周，向尚未回复初始案例分发的药房委员会人员发送电子邮件提醒。如果在初始3周期间未收集到回复，则再尝试联系药房委员会一次。电子邮件收件箱被监控6周以收集回复。进行了包括百分比和类别计数的描述性分析，以总结药房委员会的回应。假设案例分发的目的是确定药房委员会对其各自关于研究新药的跨州运输法律的解释。假设案例见表1。

表1：药房委员会调查的假设案例

结果

在6周的回应收集期间(2024年4月1日至2024年5月13日)，50个药房委员会中有48个(96%)做出了回应(表2)。超过一半的回应，48个中的29个(60.4%)，是在回应收集期的前2周内返回的。表3提供了在此研究中从州药房委员会收集的回应的完整分布。如表1所示，案例中的问题1询问了向各自州运输研究新药的药房注册要求。药房注册指的是州对外州药房的要求，即在向该州运输研究新药前获得许可或执照。许可要求可能因州法律中的措辞而异。州药房委员会回应中超过三分之二，48个中的33个(68.8%)，表示外州IDS药房在向该州运输研究新药前需向该州注册。在表示药房注册要求的回应中，33个州药房委员会中的17个(51.5%)提到了注册过程中的非居民药房执照要求。此外，33个回应中的9个(27.3%)提到了通过申请要求进行注册。其余33个回应中的7个(21.2%)提到了在向该州运输研究新药前需要非居民药房许可。48个州药房委员会中只有6个(12.5%)表示向该州运输研究新药不需要药房注册。在其余48个中的9个(18.7%)回应中，州药房委员会要么建议IDS药房咨询律师(48个中的6个[12.5%])，要么没有回答场景案例问题1(48个中的3个[6.2%])。

表2：各州药房委员会回应汇总

表3：州药房委员会对问题1和问题2的回应分布

注：完整表格包含50个州的详细回应，此处为简化展示

问题2询问了向各自州运输的州药房委员会配药药剂师执照要求。药剂师执照指的是接收州药房委员会对配药药剂师或药房主管(Pharmacist-in-Charge, PIC)的要求，即在接收州持有有效药剂师执照以在该州行医。近三分之一的州药房委员会回应，48个中的15个(31.3%)，表示在外州药剂师向该州运输研究新药前有药剂师执照要求。在这15个回应中，15个药房委员会中的9个(60%)要求外州药房主管(PIC)持有将研究新药运往的州的执照。其余15个中的6个(40%)要求外州配药药剂师持有将研究新药运往的州的执照。48个州药房委员会回应中的17个(35.4%)表示，如果配药药剂师在其IDS药房所在州持有有效执照，则向该州运输研究新药不需要药剂师执照。其余48个中的16个(33.3%)药房委员会要么建议IDS药房咨询律师(48个中的6个[12.5%])，要么没有回答场景案例问题2(48个中的10个[20.8%])。

讨论

此案例的开发是对分散式临床试验采用中直接送达参与者研究新药递送日益增长的兴趣的回应。在美国，药房根据其州颁发的药房执照运营，药剂师是遵守其自己州管理药房实践法律的专家。研究新药的跨州运输扩大了药房必须满足的监管合规范围，因为当向接收州运输研究新药时，还必须满足接收州药房委员会的要求。对CFR第21卷第312.1条管辖的一种解释，被许多人持有，即研究新药不受州药房委员会的监管。我们的调查结果表明，药房委员会根据处方对研究新药行使管辖权。因此，清晰理解研究新药跨州运输法律是采用这种分散式临床试验元素的关键步骤。如图1所示，州药房委员会法规在合规要求方面存在差异，特别是在跨州运输研究新药的非居民药房注册和非居民许可要求方面。

图1：州药房委员会对研究新药跨州运输的药房注册要求

外州IDS药房还必须遵守药剂师执照要求，才能合法地将研究新药跨州运输到其他州(图2)。接收州药房委员会持有的个人配药药剂师或药房主管执照要求进一步使监管合规复杂化。每个州药房委员会都有自己的执照续期流程、与续期相关的费用以及药剂师必须满足以保持有效行医执照的时间表。州药房委员会监管要求的差异可能会阻碍IDS药房提供直接送达参与者服务，这可能导致临床试验开展中的监管不合规风险。

图2：州药房委员会对研究新药跨州运输的药剂师执照要求

血液肿瘤药学协会(HOPA)已发布IDS最佳实践标准，强调了为邮寄研究药物建立标准操作程序的重要性¹⁹。没有研究新药跨州运输适当程序的IDS药房，如果未对特定州药房委员会法律进行额外研究，则面临不合规风险。我们将这种潜在的不合规风险归因于缺乏关于研究新药运输的最佳实践信息，以及州药房委员会监管要求缺乏监管统一性。迄今为止，尽管在FDA关于分散式临床试验的临时指导的"研究产品的包装和运输"部分强调了监管合规，但美国各地的药房委员会未能标准化跨州运输研究新药的要求²⁰。

在COVID-19大流行期间分散式临床试验采用的兴起是评估分散式临床试验开展准备情况的重要第一步。根据Clark及其同事的说法，大流行导致建立了新的护理提供方法²¹。这些新方法重新定义了临床试验开展的期望和负责其发展的监管框架²¹。HOPA IDS特别兴趣小组的Finnes及其同事的文章提出了强化Clark及其同事关于患者护理进展的评论的建议；特别是，作者描述了在大流行期间向接收研究新药的患者提供药学服务的最佳实践方法²²。同样，Murphy描述了大流行对IDS工作流程的影响，以及对先前研究新药运输禁令的例外所导致的试验操作的重大变化，这表明直接送达参与者递送是远程管理患者的可接受方法²³。此外，Murphy强烈鼓励组织和区域协作开发研究新药跨州运输的最佳实践，因为目前文献中不存在这些实践。最近，研究临床医生协会成立，为IDS药房提供了一个建立和扩展IDS环境中最佳实践的首要社区。其他团体，如西南肿瘤学组癌症研究网络，为IDS药剂师提供了与对分散式临床试验采用感兴趣的研究领导者合作的机会。这些专业组织可以作为统一声音，游说反对可能限制临床试验可及性的立法障碍。

研究新药的跨州运输是可能改善临床试验参与的分散式临床试验元素采用的一个例子。其他例子，如远程同意、远程支持的药物责任和替代递送模式，是IDS药房可以探索的新的方法，以进一步改善临床试验的可及性。采用分散式临床试验元素的下游好处可能导致更高的入组率、减少完成临床试验研究所需的时间，以及研究新药更快的上市时间。此外，采用分散式临床试验元素还可能导致降低研发成本，并改善研究患者群体中的疾病状态代表性。

研究局限性

本研究方法的一个局限性是缺乏与药房委员会的持续对话，以澄清和询问关于相关药房委员会费用的潜在豁免，或仅根据FDA CFR第21卷第312.1条进行研究新药跨州运输的许可。本研究的其他局限性是案例完全是假设的，没有解决在诊所配发的研究新药、未在药房执照下配发的药物，或未根据处方配发的研究新药。鉴于最近联邦和州对分散式临床试验采用的支持以及药房法规的动态性质，IDS药房应持续参考和评估州药房委员会关于研究新药跨州运输要求的当前指导和法规，以获取任何更新信息。本报告无意提供法律建议，并在调查时捕获了州要求的信息。为确保已考虑所有当前适用法律，IDS药房在进行直接送达参与者递送前应咨询自己的法律顾问。本研究提供的信息仅限于50个美国州，不包括美国地区或领土。

结论

尽管有21 CFR关于研究新药跨州运输的指导，但监管研究新药跨州运输的法规在各州之间有所不同。虽然研究新药的运输受联邦法规管辖，但州层面缺乏研究新药跨州运输的标准化要求。基于本调查所展示的广泛见解，药房委员会应制定和发布研究新药特定的监管语言和法规，以防止解释上的差异。此外，由于IDS药房根据其各自的州药房委员会执照开展业务，作者鼓励FDA与国家药房委员会协会之间建立关系。鉴于各州对研究新药的监管比联邦层面施加的更为严格，这种不一致性可能导致患者获取这些新型药物的障碍。

作者披露声明

Murphy博士是HOPA、ASHP和CME Horizon演讲者委员会的成员；Dominguez博士、Serna博士和Ataya博士报告无利益冲突。

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