一种已有数十年历史的哮喘药物可能对MASH（一种目前有效治疗方法有限的严重脂肪肝疾病）展现出意想不到的治疗前景。
一种名为福莫特罗的哮喘药物可能有助于逆转代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎(MASH)相关的肝损伤，在小鼠实验和观察性人体研究取得令人鼓舞的结果后，已促使开展新的临床试验。
南卡罗来纳医科大学的研究人员正在探索治疗MASH的新方法，这是一种影响全球数亿人的严重肝脏疾病。该疾病也是导致肝移植的主要原因之一，但治疗选择仍然有限。
发表在《npj代谢健康与疾病》期刊上的一项新研究表明，可能有一种新方法可以使用福莫特罗，这是一种常用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的药物。福莫特罗是一种β2肾上腺素受体激动剂，数十年来一直用于帮助扩张气道。
这一发现最初是在肾脏疾病研究中意外获得的。科学家们在糖尿病肾损伤的小鼠模型中测试福莫特罗，以观察它是否能减少与糖尿病相关的损伤。这些发表在2024年《美国生理学杂志：肾脏生理学》上的实验产生了另一个令人惊讶的结果：用该药物治疗的小鼠肝脏脂肪堆积也减少了。
"有点出乎意料的是，我们发现肝脏损伤也得到了逆转，"肾脏病科主任、威廉姆斯肾病特聘讲席教授约书亚·利普施茨博士说道。他也是这项研究的作者，该研究与南卡罗来纳医科大学的杰西卡·哈特曼博士和唐·罗基博士合作完成。利普施茨实验室的博士生布伦南·温克勒和哈特曼实验室的博士生克里斯蒂娜·斯特耶是该研究的共同第一作者。
Dr. Joshua Lipschutz. Credit: Medical University of South Carolina
福莫特罗在小鼠中逆转脂肪肝损伤
这一意外发现促使研究人员调查相同的β2信号通路是否会影响多个器官的代谢疾病，特别是肝脏。
为探索这个问题，研究团队使用了喂食高脂饮食的小鼠，以模拟MASH。在后续实验中，福莫特罗治疗与脂肪肝疾病的逆转相关联。
"这实际上在多个不同层面上逆转了病理变化，"利普施茨说。
研究人员还检查了这种效果背后的生物学机制。他们的发现表明，该药物可能会改变细胞产生和使用能量的方式。
线粒体可能是关键
"看起来福莫特罗通过增加线粒体生物发生来修复损伤，"他解释道，"它有点像启动线粒体，让它们工作得更好。"
该团队还回顾了已经在使用β2激动剂治疗呼吸道疾病的患者的真实世界数据。这项回顾性分析发现，这些药物与较低的严重肝相关并发症发生率相关，包括肝硬化和全因死亡率。
MASH是一种脂肪肝疾病的高级形式，其中脂肪积累引发持续的肝脏损伤。随着时间推移，它可能发展为纤维化、肝硬化、肝衰竭，以及需要进行肝移植。随着肥胖和2型糖尿病的增加，MASH的发病率在全球范围内也在上升，使其成为一个日益严重的公共卫生问题。
"在我们开始研究时，还没有批准用于治疗MASH的药物，"利普施茨说。
现有治疗仍然有限
目前已有两种疗法获批用于治疗：瑞美特罗和司美格鲁肽。然而，它们只提供中等益处，并可能引起副作用。
"所有当前用于糖尿病肾病的药物只能减缓疾病进展，但不能逆转损伤。这种药物实际上在组织学、超微结构和功能层面上逆转了损伤，"利普施茨指出。
由于福莫特罗已经广泛用于哮喘和COPD，它具有良好的安全记录。研究人员表示，如果其代谢益处在人体中得到确认，该药物可能会比全新疗法更快地通过开发和测试。
"如果你能重新利用一种已经获批且安全使用的产品，那正是我们作为医师科学家的梦想，"他说。
临床试验旨在确认人体益处
尽管该研究聚焦于MASH，但利普施茨正在进行的临床试验正在招募糖尿病肾病患者。由于60%以上的糖尿病肾病患者也患有MASH，该试验可能帮助研究人员评估该药物对这两种疾病的效果，这两种疾病共享相同的潜在代谢功能障碍，是糖尿病最危险的并发症之一。
"所以这是一个一举两得的研究，"他说。
利普施茨表示，来自这两种疾病的现有数据有助于支持进一步研究。"在两种情况下，都有人类回顾性数据表明这可能有效。"
在福莫特罗成为MASH或糖尿病肾病的治疗方法之前，仍需回答几个关键问题。目前大多数肝脏发现来自小鼠研究，而人类数据仅显示关联，而非直接的因果关系证明。
仍需解答的关键问题
"并非所有在小鼠身上有效的东西在人类身上也有效，"利普施茨指出。
研究人员还需要确定代谢疾病的最有效剂量，吸入给药是否能充分影响人体的肝脏或肾脏，以及任何益处可能持续多长时间。
"没有药物是完全安全的。我总是对我的病人说，'任何足够强大能做好事的东西也能做坏事'"，利普施茨说。
研究人员探索常见哮喘药物的新用途
正在进行的临床试验旨在开始解决这些问题。如果结果是积极的，研究人员认为福莫特罗最终可能成为糖尿病肾病和MASH的新的治疗选择。
"如果你能用一种重新利用的、相对安全、经济的药物来治疗它们，那可能真的很好，"他补充道。
目前，这些发现表明，一种长期使用的哮喘药物可能对代谢疾病治疗具有意想不到的前景，展示了在一个研究领域的发现如何能导致另一个领域的突破。
参考文献："Beta 2 adrenergic receptor agonists as a treatment for metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH)"，作者：布伦南·S·温克勒、克里斯蒂娜·M·斯特耶、阿比纳夫·K·拉奥、埃特沙姆·阿里夫、楚特里姆·T·门登霍尔、克丽丝蒂·L·托马斯、凯莉·R·德里格斯、肖峰·左、韦恩·菲茨吉本、裴峰·邓、严慧·苏、余静·党、玛丽·格吉斯、丹尼尔·卡根、维什瓦杰特·帕沙姆、贝萨尼·沃尔夫、唐·C·罗基、杰西卡·H·哈特曼和约书亚·H·利普施茨，2026年3月25日，《npj代谢健康与疾病》。DOI: 10.1038/s44324-026-00108-2
本研究由退伍军人事务部、美国国立卫生研究院(NIH)资助。
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