"它们是怎么做到的？" 这是我们看到自然界某些现象时的合理疑问。
像蟒蛇这样的蛇类能够吞食与自身体型相当甚至更大的猎物，并在进食一次大餐后，数周甚至数月不再进食的情况下完成消化。
这种适合而非危害这些生物的"暴食-禁食"饮食模式引起了科罗拉多大学博尔德分校研究人员的兴趣，他们与斯坦福大学和贝勒大学的科学家合作，探究蟒蛇为何能这样做以及可能获得的启示。
他们发现了一种关键物质：一种名为对酪胺-O-硫酸盐(para-tyramine-O-sulphate)，简称pTOS的食欲抑制代谢物分子。这种化合物对蛇类维持极端的暴食-禁食喂养模式至关重要。蟒蛇吞下整个动物后，可以数月不再进食。你可能不知道的是：在这样一顿大餐后的数小时内，蟒蛇的心脏会增大25%，大多数其他器官会增大一倍，新陈代谢会迅速加快4000倍以启动消化过程。
"它们的新陈代谢飙升得极其疯狂，"科罗拉多大学博尔德分校分子、细胞和发育生物学杰出教授、该研究资深作者莱斯利·莱因瓦德(Leslie Leinwand)博士说，"这是哺乳动物永远无法做到的。"
这成为一个需要解开的谜团。莱因瓦德表示，蟒蛇在消化这顿巨大餐食时会消耗大量能量。一旦消化完成，它们的新陈代谢和心率会下降，一切都会回归正常。为了确定这一壮举在代谢上是如何可能的，研究团队测量并观察了缅甸蟒和球蟒（它们较小的近亲）的血液样本。样本在它们禁食期间和完成每28天一次的进餐后立即采集。
研究团队发现，蟒蛇血液中有208种代谢物在进食后3天内至少增加了32倍，同时有24种代谢物减少了相同的幅度。其中显著增加的代谢物之一是pTOS，其水平飙升超过1000倍。
这正是研究团队一直在寻找的与人类的联系。
蟒蛇拥有动物王国中最极端的饮食之一。蟒蛇血液中的这种食欲抑制代谢物可能是开发新型减肥药物的关键。
未知的代谢物
在人类中，零星的报告已确定pTOS是我们尿液中排出并在血液中存在的分子，其水平在进食后略有增加。然而，关于其在血液循环或餐后调节中作用的文献并不多。
研究人员着手检查这种相对未知的代谢物，他们的理由很简单。"当你看到某种物质从原本就相当丰富的水平开始，在短时间内上升1000倍，不研究它就太愚蠢了，"莱因瓦德说。
乔纳森·朗(Jonathan Long)博士
大约2年前，当斯坦福大学病理学副教授、加州斯坦福的乔纳森·朗(Jonathan Long)博士在阅读莱因瓦德之前关于蟒蛇代谢组学的论文后，出乎意料地联系了她，建议他们合作研究蟒蛇在禁食与进食状态下的血浆代谢物时，这一研究方向发生了转折。
"有些合作就是无法开展，但有时，偶尔你会找到像乔纳森这样的人，"莱因瓦德说，"我们立即给他寄去了血浆，他们第二天就进行了分析。因此我们在一周内就获得了数据，我意识到我们可能会合作得很好。"朗成为了这项研究的合著者。
我们所知道的是：在蛇类中，pTOS是由其肠道细菌作为分解酪氨酸（一种膳食氨基酸）的副产品产生的，并且依赖于其微生物组。在小鼠中，pTOS并不存在，因为它们没有产生它的必要微生物组。
为了更好地了解pTOS的功能，研究人员给瘦小鼠和饮食诱导的肥胖小鼠都注射了高剂量的pTOS，发现它对它们的饮水量、能量消耗、运动、β细胞增殖或器官大小没有明显影响。相反，pTOS作用于下丘脑的神经元群体——大脑中负责食欲调节的部分——有效抑制了它们的食物摄入量和体重。
这种对食物摄入量和体重的影响取决于pTOS的剂量。对肥胖小鼠持续给予50 mg/kg剂量的pTOS，可靠地减少了它们的进食量，与对照组小鼠相比。28天后，肥胖小鼠体重减轻了9%。
更令人印象深刻的是？它们的体重减轻没有伴随任何肌肉流失、能量下降或胃肠道问题——这些都是服用GLP-1类药物（如Ozempic和Wegovy）的人最常见的抱怨。
"GLP-1激动剂有很多很多副作用，而且还有肌肉萎缩的发生率，"莱因瓦德说，"大约40%开始服用目前至少已获FDA批准的药物的人，因为副作用而停止服用。"
pTOS代谢物不像GLP-1那样通过胃肠道系统起作用，因此不会引起或与恶心、腹泻、腹痛、便秘或呕吐相关联。如果莱因瓦德和她的合作者将这些发现应用于临床（他们打算在更深入的研究后最终这样做），这将是一个进入减肥治疗市场的新尝试。因为pTOS在人体中自然存在，研究团队预计利用这种分子开发潜在的未来减肥治疗方法将是安全的。
"这不是我们在实验室制造的东西，"莱因瓦德说，"这使得它比一些必须进行化学改造的其他化合物有更清晰的路径。"
莱斯利·莱因瓦德(Leslie Leinwand)博士和实验室的朋友们。
人类与爬行动物中的pTOS
为了更好地了解pTOS在人类中的表现，研究人员回顾了先前对健康志愿者进行的六项公开可用的餐前餐后血液研究数据集。在六项数据集中有五项显示，pTOS水平在进食后升高，但仅升高约2至5倍，他们认为这种增幅太小，无法在其他代谢变化中真正凸显出来。然而，唯一一个例外是个体，奇怪地经历了令人惊讶的25倍pTOS增幅。
虽然理解pTOS在人类中的功能需要更多研究，但如果没有首先研究蟒蛇中的pTOS，这种联系永远不会被发现。"总体而言，主要的收获是，人类疾病的新型治疗方法可以在那些进化得比人类更好和/或更快完成某些事情的动物中找到，"莱因瓦德说。
事实上，正是另一种爬行动物——希拉毒蜥(Gila monster)——最初启发了GLP-1激动剂的开发。希拉毒蜥的毒液含有一种调节血糖水平的激素，类似于司美格鲁肽(semaglutide)。
马克·马格雷斯(Mark Margres)博士
佛罗里达州坦帕市南佛罗里达大学整合生物学助理教授、有着长期研究蛇类历史的马克·马格雷斯(Mark Margres)博士赞同莱因瓦德的观点。（马格雷斯未参与该研究。）
"我广泛认为，作为科学家，如果我们想做出新的发现，就需要扩大研究范围，超越'传统'研究系统，"他说，"是的，技术进步使我们能够以新颖的方式研究模式生物和系统（例如果蝇），但在非模式系统中还有更多'肉'可挖。现在，我承认我研究非模式系统（响尾蛇和袋獾）存在偏见，但无论如何，我认为我的许多同事会同意这一点。"
法汉·阿卜杜拉(Farhan Abdullah)博士
德克萨斯州南湖市MAGNOLIA功能健康中心董事会认证执业内科医生、医疗主任，以及达拉斯UT西南医学中心兼职临床讲师的法汉·阿卜杜拉(Farhan Abdullah)博士也对涉及pTOS的未来减肥治疗方法前景表示乐观。（阿卜杜拉也未参与该研究。）
"当我想起一个人的代谢健康时，我会考虑对其生活方式、激素平衡、身体成分以及血糖、血脂和甲状腺功能等实验室测试的全面评估，"他说，"我还考虑他们的身体如何对食物、禁食和能量消耗做出反应。这项研究真正强调了我们可以从极端生理学中学到多少东西。这是一个有趣的例子，说明了进化的肠道-大脑轴如何将营养摄入与能量平衡联系起来。这类发现最终可能使我们能够通过自然分子途径而非药物来改善人类的治疗，例如食欲控制、减重和肌肉保留。"
下一步
除了继续探索pTOS的工作原理外，莱因瓦德和她的团队还计划编目蟒蛇进食后增加500%-800%的其他代谢物的功能。他们注意到其中许多看起来像激素，但与在小鼠或人类中发现的任何已知激素都不相似。
与此同时，莱因瓦德和她在科罗拉多大学博尔德分校的团队随后与朗共同创立了一家名为Arkana Therapeutics的初创公司，致力于将他们的一些蟒蛇相关发现商业化。
"这项研究最重要的证明是基础科学的潜在价值，"马格雷斯说，"如果科学家对希拉毒蜥的摄食生态不感兴趣，我们就不会有GLP-1药物。发现新药物并不是这项工作的目标。知识才是。我们不可能知道我们不知道的东西的潜在价值，但如果是过去有任何指示的话，它可能会相当可观。而发现这种价值的唯一途径就是通过基础科学。"
马格雷斯和阿卜杜拉报告称没有利益冲突。研究作者的披露信息可在原始研究报告中获得。
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