多发性硬化症（MS）是一种由免疫系统攻击中枢神经系统（CNS）的脑和脊髓而导致的、使人衰弱的神经系统疾病。是什么让身体攻击自己？免疫系统无法区分“自体”和“非自体”实体，导致对诸如髓鞘（形成神经元保护性覆盖层的蛋白质）等自身蛋白产生过度的自身免疫反应。
影响多发性硬化症发病和进展的因素有很多，包括遗传易感性、环境诱因，以及最近的肠道微环境。多发性硬化症患者表现出肠道微生物群的改变，而肠道微生物群和微生物代谢产物在塑造慢性自身反应性免疫反应中起着关键作用。然而，在试图定义这种“肠-脑轴”时，将肠道衍生信号传递给免疫系统以影响中枢神经系统自身免疫性炎症的细胞机制仍不清楚。
一项发表在《科学免疫学》杂志上的研究揭示了肠道免疫反应作为神经炎症启动因子的关键机制。这项研究由日本庆应义塾大学医学院胃肠病学和肝病学系的Shohei Suzuki助理教授和Tomohisa Sujino副教授领导。Sujino博士在解释他们的研究动机时说：“越来越多的证据表明，肠道微生物群会影响帕金森病、阿尔茨海默病和多发性硬化症等神经系统疾病。然而，连接肠道微生物、肠道免疫和脑部炎症的机制仍不清楚。我们渴望确定肠道免疫反应是如何导致神经炎症性疾病的。”
基于他们之前的观察，即实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE，一种多发性硬化症小鼠模型）存在轻度肠道（回肠）炎症，作者着手测试多发性硬化症患者是否存在类似的炎症。通过对肠道活检进行单细胞RNA测序，研究团队发现，小鼠EAE模型以及多发性硬化症患者的肠道中都存在炎性Th17细胞的积聚，这表明一种可能活跃于人类疾病的保守的“肠-脑轴”是存在的。
在EAE小鼠和多发性硬化症患者中，肠道上皮细胞（IECs）均上调了抗原呈递通路。特别是，回肠中的上皮细胞表达了更高水平的主要组织相容性复合体II类（MHC II），该分子负责将抗原呈递给CD4+ T细胞，并且选择性消除IECs中的MHC II可减少致病性Th17细胞的生成和疾病严重程度。IECs通常不向免疫细胞呈递抗原。因此，研究团队进行了共培养实验来测试IECs的抗原呈递功能。他们的发现表明，IECs能够以MHC II依赖的方式直接呈递抗原，以启动肠道中的CD4+ T细胞。值得注意的是，在这些实验中，IECs诱导了活化CD4+ T细胞向Th17细胞的分化。很明显，肠道是致病性CD4+ T细胞免疫激活的关键部位，这些细胞随后会极化为促炎性Th17细胞。
为了探究Th17细胞是否直接贡献于中枢神经系统中的自身反应性细胞库，他们使用了表达Kaede蛋白的转基因小鼠，该蛋白在暴露于紫光时会从绿色荧光转变为红色荧光。该模型允许精确追踪在肠道固有层中诱导的致病性Th17细胞，这些细胞随后迁移到脊髓并驱动神经炎症。综上所述，这项研究揭示了IECs表达的MHC II在致病性Th17细胞扩增中的关键作用，这些细胞随后在EAE期间迁移至中枢神经系统，为肠道免疫反应与自身免疫性神经炎症性疾病之间的机制联系提供了证据。
这项里程碑式的研究表明，虽然体循环允许T细胞在免疫组织之间交换，但肠道黏膜区域内的上皮-免疫相互作用基本上可以塑造大脑中的效应T细胞反应。Suzuki博士强调其治疗意义，解释说：“虽然目前针对多发性硬化症的疗法通常针对B细胞，但我们的研究强调了肠道作为一个重要的治疗靶点。调节肠道微生物群或IECs的抗原呈递活性代表了治疗自身免疫性神经系统疾病的新方法。”
发表详情：肠道上皮MHC II类分子诱导脑源性CD4+ T细胞并启动中枢神经系统自身免疫，《科学免疫学》（2026年）。DOI: 10.1126/sciimmunol.aec1627
期刊信息：《科学免疫学》
由庆应义塾大学提供
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