研究发现类朊病毒脑损伤可在无传染性朊病毒情况下发生
2025年12月8日 作者：米歇尔·斯塔尔
类朊病毒损伤可引发免疫反应，导致此类星形胶质细胞形成瘢痕。（Yirui Sun/Wellcome Collection, CC BY 4.0）
我们可能高估了一类病理性错误折叠蛋白在神经退行性疾病中的作用。
这些分子被称为朊病毒，它们会导致诸如牛海绵状脑病（"疯牛病"）、鹿的慢性消耗性疾病以及人类的克雅氏病等疾病。一项新的小鼠研究发现，脑组织中朊病毒疾病的某些标志性特征——如海绵状孔洞、瘢痕和淀粉样斑块的出现——即使在完全没有传染性构型朊病毒的情况下也能发展。
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相反，研究发现，在细菌内毒素引发的慢性炎症存在的情况下，非传染性朊病毒前体足以触发类朊病毒神经退行性变。
这一发现表明，我们忽视了一些导致朊病毒疾病的机制，在某些情况下甚至误解了根本原因。这也对阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩侧索硬化症（ALS）等类朊病毒疾病产生了影响，其中错误折叠蛋白是不可逆脑损伤的核心。
海绵状脑病显微图像。（UCSF/Getty Images）
人类中的朊病毒疾病是一种正常的生物过程随机出错的可怕结果。蛋白质由精确折叠以执行特定功能的氨基酸序列组成。然而，它们并不总是按预期工作；细胞总是会产生扭曲、错误折叠、无功能的蛋白质。当这种情况发生时，你的身体也相当擅长展开或破坏这些扭曲的蛋白质。
然而，在极其罕见的情况下，某些类型的错误折叠蛋白可以变成朊病毒。不仅它们不能正常发挥功能，这些形状异常的蛋白质还会迫使其他蛋白质采用相同的错误折叠形状。更糟糕的是，它们抵抗身体的蛋白酶清理机制，使它们能够积累并破坏细胞。
想象一个牙齿弯曲的齿轮；它啮合的每一个齿轮也会出现弯曲的齿牙，然后它再传递给相邻的齿轮，依此类推。结果是功能障碍的不可阻挡的扩散。更可怕的是，朊病毒按定义是具有传染性的；它们可以在个体之间传播，最常见的方式是食用被朊病毒污染的肉类。
可以转变为朊病毒的蛋白质被称为朊病毒蛋白，或PrPC。错误折叠的PrPC不一定变成朊病毒——这是一种非常特定的、具有传染性的错误折叠类型——但最近的证据表明，PrPC可以错误折叠的其他非传染性方式也可能触发神经退行性变。
其他新出现的证据表明，某些细菌外膜上发现的一种称为脂多糖（LPS）的细菌内毒素，可以通过在朊病毒蛋白中诱导蛋白酶抗性来加速朊病毒疾病。它还激活宿主免疫系统的炎症反应，进一步促成神经退行性变。
由加拿大阿尔伯塔大学的免疫学家布里姆·阿梅塔吉（Burim Ametaj）领导的研究团队使用转基因小鼠，确定了错误折叠的非传染性PrP和慢性炎症对类朊病毒神经退行性变的贡献。
他们人为生成了一种对神经元有毒但不具有传染性的PrP错误折叠形式。
然后，他们将研究小鼠分为六组。
第一组只给予生理盐水——这是对照组。第二组给予LPS，第三组给予有毒的、错误折叠的非传染性PrP。第四组同时接受两者。第五组接受真正的传染性朊病毒，第六组接受朊病毒和LPS。
2011年显微照片显示红色标记的朊病毒如何在小鼠神经组织细胞之间传播。（NIAID）
随后，研究人员仔细监测并测试了他们的小鼠长达750天，研究它们大脑中的海绵状变化、蛋白酶抗性、一种称为星形胶质细胞增生的脑瘢痕类型以及淀粉样斑块——所有这些都与朊病毒疾病相关。
仅给予错误折叠的非传染性PrP的组出现了海绵状脑损伤和瘢痕，但没有出现定义传染性朊病毒的蛋白酶抗性PrP。与此同时，仅LPS组出现了淀粉样斑块、海绵状损伤和高达40%的死亡率——但同样没有蛋白酶抗性。
将LPS与非传染性PrP错误折叠结合并没有增加致死率，但该组小鼠大脑中的孔洞确实变得更大。最后，将朊病毒与LPS结合显著加速了疾病进程。该组所有小鼠在200天内死亡。
"这从根本上挑战了这些类型的脑疾病仅与朊病毒或类似错误折叠蛋白有关的主流理论，"阿梅塔吉说。
结果表明，在至少某些朊病毒疾病中，宿主可能首先因炎症而被削弱，然后才发生导致朊病毒形成的蛋白质错误折叠——即朊病毒疾病实际上可能不是从朊病毒开始，而是从炎症或非传染性错误折叠的PrP开始。
仅给予LPS的小鼠表现出类似阿尔茨海默病的症状，这有一些有趣的启示。这表明炎症可能在引发神经退行性、类朊病毒疾病中起关键作用——呼应了其他最近发现炎症与阿尔茨海默病之间联系的研究。
"这开启了一整套抗炎药物工具箱。阿尔茨海默病患者大脑中已发现细菌内毒素，因此降低痴呆风险的因素——运动、抗炎饮食、肠道健康、代谢健康——可能部分通过减少内毒素负担而发挥作用，"阿梅塔吉说。
"这些疾病很复杂，但如果内毒素暴露导致了20%至30%的病例，控制这一可改变的风险因素可以拯救数百万人。我们可能会像预防心脏病一样预防某些神经退行性疾病，通过一生管理炎症风险因素。
"在这个几乎没有希望的领域，这一点很重要。"
该研究已发表在《国际分子科学杂志》上。
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