γ-分泌酶能够切割150多种不同的膜蛋白，其中包括阿尔茨海默病典型沉积物来源的淀粉样前体蛋白（APP），以及在细胞通讯和癌变中起重要作用的Notch1蛋白。然而，长期以来，γ-分泌酶如何识别其靶蛋白一直是个未解之谜。虽然许多蛋白酶通过特定的氨基酸序列来识别底物，但γ-分泌酶并不依赖这种方式。
如今，来自路德维希·马克西米利安大学（LMU）生物医学中心、慕尼黑工业大学（TUM）和德国神经退行性疾病研究中心（DZNE）的跨学科研究团队成功揭示了这一机制的细节。研究表明，γ-分泌酶的底物具有一种复杂的物理化学特征，这种特征决定了它们是否能被识别和切割。
新技术使隐藏特征可视化
研究团队开发了一种名为“比较物理化学分析（Comparative Physicochemical Profiling, CPP）”的新技术，该技术可将已知底物的物理化学特性与参考蛋白进行对比，从而识别出其中的特征模式。结合可解释人工智能（Explainable Artificial Intelligence, XAI），研究人员还能够将γ-分泌酶底物所共有的特征可视化。
“γ-分泌酶的底物具有一个特定的物理化学特征，这一特征覆盖了整个跨膜区域及其相邻的序列区域。”该研究的共同负责人、LMU和DZNE的Harald Steiner教授解释道。他与慕尼黑工业大学的Dmitrij Frishman教授共同领导了这项研究。研究人员发现，在接近底物的切割位点附近，底物具备从螺旋结构转变为伸展构象的潜力——这一特性也得到了γ-分泌酶-底物复合体实验数据的支持。
“我们希望理解到底是什么定义了一个底物，而不仅仅是生成一个黑箱预测。”该研究第一作者、参与开发CPP方法的Stephan Breimann博士补充道。“使用可解释人工智能，我们实现了这一目标的透明性。”
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